Właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych izotretynoiny, substancji czynnej zawartej w kapsułkach miękkich Curacne 5 mg. Informacje obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu.¹

Wchłanianie

Izotretynoina charakteryzuje się zmiennym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Proces ten wykazuje zależność liniową od dawki w zakresie wartości terapeutycznych. Całkowita biodostępność substancji nie została precyzyjnie określona ze względu na brak dożylnych postaci leku. Na podstawie ekstrapolacji wyników badań przeprowadzonych na psach można wnioskować, że biodostępność ogólna izotretynoiny jest relatywnie niska i podlega znacznym wahaniom.²

Istotny wpływ na biodostępność ma sposób przyjmowania leku. Przyjęcie izotretynoiny podczas posiłku powoduje dwukrotny wzrost biodostępności w porównaniu do podania na czczo, co ma znaczące implikacje kliniczne przy ustalaniu schematu dawkowania.³

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest bardzo wysokie w przypadku izotretynoiny – substancja wiąże się głównie z albuminami w 99,9%. Dokładna objętość dystrybucji u człowieka nie została określona z powodu braku dożylnych postaci leku przeznaczonych do stosowania u ludzi.⁴

Dane dotyczące dystrybucji izotretynoiny do tkanek u ludzi są ograniczone. Wiadomo jednak, że stężenia substancji w naskórku stanowią około połowy stężeń obserwowanych w surowicy. Ze względu na słabe przenikanie do krwinek czerwonych, stężenie izotretynoiny w surowicy jest około 1,7 razy wyższe niż w pełnej krwi, co należy uwzględnić przy interpretacji wyników badań laboratoryjnych.⁵

Metabolizm

Po podaniu doustnym izotretynoiny w surowicy można zidentyfikować trzy główne metabolity:⁶

• 4-oksoizotretynoinę – główny metabolit, którego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest 2,5 razy większe niż stężenie związku macierzystego⁷
• Tretynoinę (kwas all-trans-retynowy)
• 4-oksotretynoinę

Wszystkie wymienione metabolity wykazują aktywność biologiczną, co potwierdzono w kilku testach in vitro. Szczególnie istotna klinicznie jest aktywność 4-oksoizotretynoiny, która przyczynia się do zmniejszenia wydzielania łoju, mimo że nie wpływa na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu, co potwierdzono w badaniach klinicznych.⁸

W procesie metabolizmu powstają również mniej istotne metabolity, takie jak produkty glukuronizacji.⁹

Warto zwrócić uwagę na zjawisko interkonwersji (wzajemnych przemian) pomiędzy izotretynoiną a tretynoiną (kwasem all-trans-retynowym). Procesy te mają charakter odwracalny, co powoduje, że metabolizm tretynoiny jest ściśle powiązany z metabolizmem izotretynoiny. Szacuje się, że 20-30% dawki izotretynoiny podlega przemianom na drodze izomeryzacji.¹⁰

Istotną rolę w farmakokinetyce izotretynoiny u człowieka może odgrywać krążenie jelitowo-wątrobowe.¹¹

W badaniach metabolizmu in vitro wykazano udział kilku enzymów układu cytochromu CYP w przekształcaniu izotretynoiny w 4-okso-izotretynoinę i tretynoinę, przy czym żaden izoenzym nie odgrywa dominującej roli. Co istotne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych, izotretynoina i jej metabolity nie wpływają znacząco na aktywność CYP.¹²

Eliminacja

Badania z wykorzystaniem izotretynoiny znakowanej izotopem radioaktywnym wykazały, że po podaniu doustnym lek jest wydalany w przybliżeniu w równych częściach z moczem i kałem.¹³

Okres półtrwania niezmienionej postaci izotretynoiny w końcowej fazie eliminacji u pacjentów z trądzikiem wynosi średnio 19 godzin. Dla głównego metabolitu – 4-oksoizotretynoiny – okres ten jest dłuższy i wynosi średnio 29 godzin.¹⁴

Należy podkreślić, że izotretynoina jest fizjologicznym retynoidem. Po upływie 2 tygodni od zakończenia terapii izotretynoiną stężenia substancji w organizmie wracają do poziomów właściwych dla endogennych retynoidów.¹⁵

Farmakokinetyka w wybranych populacjach

Dane dotyczące farmakokinetyki izotretynoiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co wynika z faktu, że lek jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów.¹⁶

Niewydolność nerek nie wpływa w sposób istotny klinicznie na klirens osoczowy izotretynoiny ani jej głównego metabolitu – 4-oksoizotretynoiny, co ma znaczenie przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z obniżoną funkcją nerek.¹⁷