Właściwości farmakokinetyczne leku Cozaar (losartan potasowy)

Właściwości farmakokinetyczne stanowią kluczowy element charakterystyki produktu leczniczego COZAAR 100 mg. Obejmują one procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku w organizmie pacjenta, a także specyficzną charakterystykę farmakokinetyczną w różnych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych losartanu potasowego zawartego w produkcie COZAAR.¹

Wchłanianie

Losartan po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Lek podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, podczas którego dochodzi do utworzenia czynnego metabolitu kwasu karboksylowego oraz innych nieczynnych metabolitów. Dostępność biologiczna losartanu podawanego w postaci tabletek wynosi około 33%. Maksymalne stężenie losartanu w osoczu występuje stosunkowo szybko – po około 1 godzinie od podania. Natomiast stężenie maksymalne czynnego metabolitu osiągane jest później, po 3-4 godzinach od przyjęcia leku.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 99%. Wiążą się głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek.³

Metabolizm

Metabolizm losartanu jest znaczący dla jego działania terapeutycznego. Około 14% podanej dawki losartanu (niezależnie od drogi podania – doustnej czy dożylnej) ulega przekształceniu w czynny metabolit. Po podaniu losartanu potasu znakowanego izotopem węgla 14C, aktywność promieniotwórcza w osoczu związana jest głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. Warto zauważyć, że występują indywidualne różnice w metabolizmie losartanu – u około 1% badanych obserwuje się minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit. Oprócz aktywnego metabolitu powstają również metabolity nieczynne farmakologicznie.⁴

Eliminacja

Eliminacja losartanu i jego metabolitów zachodzi różnymi drogami, z udziałem zarówno wydalania nerkowego, jak i przez układ żółciowy. Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, natomiast czynnego metabolitu – 50 ml/min. Klirens nerkowy dla losartanu i jego czynnego metabolitu wynosi odpowiednio 74 ml/min i 26 ml/min. Po podaniu doustnym, około 4% dawki losartanu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około 6% dawki w postaci czynnego metabolitu.⁵

Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu wykazuje liniowość w zakresie dawek doustnych do 200 mg. Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godziny, natomiast okres półtrwania czynnego metabolitu jest znacznie dłuższy i wynosi 6-9 godzin. Przy dawkowaniu raz na dobę, do 100 mg, nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.⁶

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów istotne znaczenie mają zarówno wydalanie z żółcią, jak i z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C, około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale. W przypadku podania dożylnego wartości te wynoszą odpowiednio 43% (mocz) i 50% (kał).⁷

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka losartanu wykazuje pewne różnice w zależności od grupy pacjentów, co może mieć implikacje kliniczne przy doborze dawki i schematów leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi nie różni się znacząco od stężenia u młodych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Oznacza to, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę losartanu.⁸

Różnice płciowe

Obserwuje się istotne różnice w farmakokinetyce losartanu między kobietami a mężczyznami. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi może być nawet dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z tym samym schorzeniem. Co ciekawe, stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nie wykazuje istotnych różnic między płciami.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę losartanu. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby stężenia losartanu w osoczu krwi są około 5 razy wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn. Stężenie czynnego metabolitu jest z kolei 1,7 razy wyższe. Ta różnica ma znaczenie kliniczne i może wymagać modyfikacji dawkowania.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stężenia losartanu w osoczu krwi nie zmieniają się u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/minutę. Natomiast u pacjentów hemodializowanych wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla losartanu jest około dwukrotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Stężenia czynnego metabolitu nie zmieniają się istotnie ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u osób hemodializowanych.¹¹

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki losartanu u dzieci z nadciśnieniem tętniczym. W badaniach uczestniczyło 50 dzieci w wieku od ponad 1 miesiąca do poniżej 16 lat, które przyjmowały losartan doustnie w dawce wynoszącej od 0,54 do 0,77 mg/kg masy ciała. ^{1 miesiąca do 13}

Wyniki badań wskazują, że losartan jest przekształcany do czynnego metabolitu we wszystkich badanych grupach wiekowych. Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są zbliżone u niemowląt, dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży.¹⁴

Natomiast parametry farmakokinetyczne metabolitu wykazują znaczące różnice między poszczególnymi grupami wiekowymi. Różnice te osiągają istotność statystyczną szczególnie przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Istotną obserwacją jest również fakt, że ekspozycja na lek i jego metabolit u niemowląt i dzieci uczących się chodzić była stosunkowo duża w porównaniu do innych grup wiekowych.¹⁵