Właściwości farmakodynamiczne

Losartan, substancja czynna produktu leczniczego COZAAR, jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Jako składnik mechanizmu działania przeciwnadciśnieniowego, losartan blokuje działanie angiotensyny II, która jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna oraz kluczowym czynnikiem w patofizjologii nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania molekularnego

Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 zlokalizowanymi w różnych tkankach, między innymi w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu. Wiązanie to prowadzi do wielu istotnych efektów biologicznych, przede wszystkim zwężania naczyń krwionośnych i uwalniania aldosteronu. Dodatkowo angiotensyna II stymuluje procesy proliferacji komórek mięśni gładkich.²

Losartan wykazuje wysoką selektywność względem receptorów AT1. Zarówno sam losartan, jak i jego farmakologicznie aktywny metabolit – kwas karboksylowy (E 3174), skutecznie blokują wszystkie fizjologicznie istotne działania angiotensyny II w warunkach in vitro oraz in vivo, niezależnie od jej pochodzenia lub szlaku syntezy.³

Istotną cechą mechanizmu działania losartanu jest brak wpływu na inne receptory hormonalne oraz kanały jonowe uczestniczące w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Co szczególnie ważne, losartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego za degradację bradykininy. Dzięki temu nie obserwuje się nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą, które występują przy stosowaniu inhibitorów ACE.⁴

Wpływ na układ renina-angiotensyna

Stosowanie losartanu prowadzi do zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA). Zwiększenie PRA prowadzi następnie do wzrostu stężenia angiotensyny II w osoczu. Pomimo tych zmian, działanie przeciwnadciśnieniowe oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu utrzymują się, co potwierdza skuteczną blokadę receptorów angiotensyny II.⁵ Po zaprzestaniu leczenia losartanem wartości PRA oraz stężenie angiotensyny II wracają do wartości wyjściowych w ciągu trzech dni.⁶

Selektywność receptorowa

Ważną cechą farmakodynamiczną losartanu jest wyraźna selektywność w stosunku do receptorów AT1 w porównaniu z receptorami AT2. Zarówno losartan, jak i jego główny aktywny metabolit wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż AT2. Co istotne, czynny metabolit charakteryzuje się 10-40 razy większą skutecznością niż związek macierzysty przy porównaniu tej samej masy obu substancji.⁷

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Kontrolowane badania kliniczne z udziałem pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że losartan podawany raz na dobę prowadzi do statystycznie znamiennej redukcji zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego.⁸

Analiza porównawcza ciśnienia tętniczego mierzonego po 24 godzinach od podania leku z pomiarami wykonanymi 5-6 godzin po przyjęciu dawki wykazała, że efekt hipotensyjny utrzymuje się przez całą dobę. Jednocześnie zachowany zostaje naturalny rytm dobowy ciśnienia. Redukcja ciśnienia tętniczego pod koniec okresu między dawkami (24 godziny po podaniu) stanowi około 70-80% maksymalnego efektu obserwowanego 5-6 godzin po przyjęciu dawki.⁹

Profil bezpieczeństwa i tolerancji

Istotną cechą losartanu jest brak efektu „z odbicia” po jego odstawieniu. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwnadciśnieniowych, zakończenie terapii losartanem nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi.¹⁰

Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego, losartan nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca, co stanowi korzystny aspekt jego profilu farmakodynamicznego.¹¹

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu wykazuje podobną skuteczność niezależnie od płci – jest równie efektywny u mężczyzn jak i u kobiet. Dodatkowo losartan utrzymuje swoją skuteczność zarówno u pacjentów młodszych (poniżej 65 roku życia), jak i u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym.¹²