Właściwości farmakokinetyczne karwedylolu

Karwedylol, substancja czynna produktu leczniczego Coryol, wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne związane z jego stereochemiczną budową (jest mieszaniną racemiczną) oraz dużą lipofilnością. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku.¹

Wchłanianie

Karwedylol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu kapsułki 25 mg zdrowym osobom, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące 21 µg/l osiągane jest po około 1,5 godziny (tmax). Ważną cechą farmakokinetyki karwedylolu jest zależność liniowa między wielkością dawki a wartościami Cmax.²

Substancja ta podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, co skutkuje stosunkowo niską bezwzględną dostępnością biologiczną, wynoszącą około 25% u zdrowych mężczyzn. Istotne jest, że karwedylol jako mieszanina racemiczna wykazuje różnice w metabolizmie stereoizomerów. S-(-)-enancjomer jest metabolizowany szybciej niż R-(+)-enancjomer, co przekłada się na różnice w dostępności biologicznej: 15% dla S-(-)-enancjomeru w porównaniu z 31% dla R-(+)-enancjomeru. W konsekwencji maksymalne stężenie R-enancjomeru w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż S-enancjomeru.³

Badania in vitro i in vivo potwierdziły, że karwedylol jest substratem aktywnego transportera błonowego – glikoproteiny P, która odgrywa istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.⁴

Na farmakokinetykę karwedylolu wpływ ma polimorfizm genetyczny szlaku metabolicznego debryzochiną. U pacjentów z wolnym metabolizmem debryzochiną stężenia osoczowe karwedylolu są 2-3-krotnie wyższe w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi ten związek.⁵

Interesującym aspektem farmakokinetyki karwedylolu jest wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Choć pokarm nie zmienia biodostępności ani maksymalnego stężenia w surowicy, to wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu.⁶

Dystrybucja

Karwedylol charakteryzuje się wysoką lipofilnością, co determinuje jego dystrybucję w organizmie. Lek w znacznym stopniu (około 95%) wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi od 1,5 do 2 l/kg, przy czym wartość ta jest większa u pacjentów z marskością wątroby.⁷

Metabolizm

Metabolizm karwedylolu zachodzi głównie w wątrobie i obejmuje procesy utleniania oraz sprzęgania, prowadząc do powstania metabolitów, które są wydalane przede wszystkim z żółcią. Badania na zwierzętach wykazały, że substancja macierzysta podlega krążeniu wewnątrzwątrobowemu.⁸

W wyniku demetylacji i hydroksylacji pierścienia fenolowego powstają trzy metabolity o działaniu blokującym receptory beta-adrenergiczne. Badania przedkliniczne wykazały, że metabolit 4′-hydroksy-fenolowy ma około 13-krotnie silniejsze działanie beta-adrenolityczne niż związek macierzysty. Metabolity wykazują jednak słabsze działanie rozszerzające naczynia krwionośne w porównaniu z karwedylolem. Stężenia trzech aktywnych metabolitów u ludzi są około 10-krotnie niższe niż stężenie karwedylolu.⁹

Warto podkreślić, że dwa z hydroksykarbazolowych metabolitów karwedylolu są niezwykle silnymi przeciwutleniaczami, wykazując 30-80 razy silniejsze działanie antyoksydacyjne niż karwedylol.¹⁰

W metabolizmie oksydacyjnym karwedylolu uczestniczą różne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 oraz CYP1A2. Metabolizm ten ma charakter stereoselektywny.¹¹

Badania z udziałem osób zdrowych i pacjentów wykazały, że R-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, natomiast S-enancjomer przez CYP2D6 i CYP2C9.¹²

Polimorfizm genetyczny

Kliniczne badania farmakokinetyczne potwierdziły, że CYP2D6 odgrywa kluczową rolę w metabolizmie obu enancjomerów karwedylolu. W konsekwencji u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 stężenia zarówno R- jak i S-enancjomeru są podwyższone.¹³

Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce karwedylolu zostało potwierdzone w farmakokinetycznych badaniach populacyjnych, chociaż nie znalazło potwierdzenia w innych badaniach. Ocenia się, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne.¹⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w postaci metabolitów jest wydalany głównie z żółcią – około 60% dawki jest wykrywane w kale w ciągu 11 dni. Tylko 16% karwedylolu lub jego metabolitów jest wydalane z moczem po jednokrotnej dawce doustnej, przy czym mniej niż 2% karwedylolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne karwedylolu są następujące:

• Po dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom dawki 12,5 mg, klirens osoczowy osiąga około 600 ml/min
• Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2,5 godziny
• Po podaniu doustnym kapsułki 50 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania kapsułki w fazie wchłaniania

¹⁶

Istotną cechą farmakokinetyki jest fakt, że klirens całkowity S-enancjomeru jest około 2-krotnie większy niż R-enancjomeru.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karwedylolu u osób z nadciśnieniem tętniczym.¹⁸

Dzieci i młodzież

Badania przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały, że klirens zależny od masy ciała jest znacznie większy u dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce karwedylolu:

• Dostępność biologiczna jest czterokrotnie większa niż u osób zdrowych
• Maksymalne stężenie w osoczu jest pięciokrotnie większe w porównaniu z osobami zdrowymi

²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na fakt, że karwedylol jest wydalany głównie z kałem, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek kumulacja produktu w organizmie jest mało prawdopodobna. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek nie obserwuje się znaczących zmian w parametrach farmakokinetycznych, takich jak:

• Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu
• Okres półtrwania w fazie eliminacji
• Maksymalne stężenie w osoczu

²¹

Chociaż wydalanie nerkowe niezmienionego leku jest zmniejszone u pacjentów z niewydolnością nerek, zmiany parametrów farmakokinetycznych są niewielkie. Warto zaznaczyć, że karwedylol nie jest eliminowany podczas dializy, ponieważ nie przenika przez błonę dializacyjną, prawdopodobnie z powodu silnego wiązania z białkami osocza.²²

Niewydolność serca

Badanie przeprowadzone z udziałem 24 japońskich pacjentów z niewydolnością serca wykazało, że klirens zarówno R- jak i S-karwedylolu był znacznie niższy niż wcześniej oszacowano u zdrowych ochotników. Wyniki te wskazują, że farmakokinetyka obu enancjomerów karwedylolu jest istotnie zmieniona przez niewydolność serca w tej populacji pacjentów.²³