Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Concoram

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Concoram, zawierającego kombinację bisoprololu fumaranu i amlodypiny (w postaci bezylanu), opierają się na badaniach przeprowadzonych dla obu substancji czynnych oddzielnie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania w świetle badań przedklinicznych dla obu składników aktywnych.¹

Amlodypina – dane z badań przedklinicznych

Wpływ na rozród i płodność

W badaniach dotyczących wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzonych na szczurach i myszach zaobserwowano istotne efekty związane z wysokimi dawkami leku. Stwierdzono opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu opartym na mg/kg masy ciała).²

W zakresie wpływu na płodność, badania na szczurach nie wykazały negatywnego oddziaływania amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg na dobę (co stanowi dawkę 8-krotnie większą od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Samcom podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed łączeniem w pary.³

Jednakże w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano istotne zmiany parametrów fizjologicznych. Stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.⁴

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze amlodypiny u szczurów i myszy, którym podawano lek z pokarmem przez okres 2 lat. Zastosowano stężenia amlodypiny zapewniające dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W badaniach tych nie wykazano żadnych dowodów działania rakotwórczego związanego z podawaniem amlodypiny.⁵

Największa stosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów.⁶

Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne amlodypiny nie wykazały żadnego działania zależnego od leku ani na poziomie genów, ani na poziomie chromosomów.⁷

Bisoprolol – dane z badań przedklinicznych

Konwencjonalne badania przedkliniczne bisoprololu, obejmujące ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁸

Wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję bisoprolol nie wywierał wpływu na płodność ani ogólne zdolności reprodukcyjne zwierząt laboratoryjnych.⁹

Zaobserwowano jednak, podobnie jak w przypadku innych leków beta-adrenolitycznych, toksyczny wpływ bisoprololu na samicę, objawiający się zmniejszeniem przyjmowania pokarmu i niedostatecznym przyrostem masy ciała. Ponadto bisoprolol wpływał na zarodek i/lub płód, zwiększając ryzyko resorpcji płodu, zmniejszając masę urodzeniową potomstwa i opóźniając jego rozwój fizyczny. Co istotne, nie zaobserwowano działania teratogennego bisoprololu, co oznacza, że lek nie powodował strukturalnych wad rozwojowych u płodów.¹⁰

Porównanie profilu bezpieczeństwa obu substancji

Dane przedkliniczne dla obu składników produktu Concoram wskazują na odmienny profil bezpieczeństwa w zakresie wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Podczas gdy bisoprolol wykazywał toksyczny wpływ na samicę oraz na zarodek/płód, nie wpływał na płodność. Amlodypina natomiast w wysokich dawkach wpływała na przebieg porodu i przeżywalność potomstwa, a w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi – na parametry fizjologiczne związane z płodnością u samców szczurów. Oba składniki nie wykazywały działania teratogennego ani rakotwórczego w przeprowadzonych badaniach przedklinicznych.¹¹