Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Co-Bespres 160 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena przedklinicznego bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Co-Bespres (zawierającego walsartan 160 mg i hydrochlorotiazyd 25 mg) została przeprowadzona w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych, głównie na szczurach i marmozatach. Badania te dostarczyły kompleksowych danych dotyczących potencjalnej toksyczności skojarzenia obu substancji czynnych.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej trwających do 6 miesięcy nie stwierdzono danych, które wykluczałyby stosowanie terapeutycznych dawek skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem u ludzi. Obserwowane zmiany związane ze stosowaniem produktu złożonego przypisywano głównie działaniu walsartanu.²

Wpływ na nerki

Głównym narządem docelowym, w którym obserwowano toksyczność, były nerki. Reakcja nefrotoksyczna była bardziej wyraźna u marmozet niż u szczurów. Podawanie skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowało:³

• Uszkodzenie nerek w postaci nefropatii
• Nacieki bazofilowe w kanalikach nerkowych
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu

Efekty te obserwowano od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 + 3 mg/kg mc./dobę u marmozet. Uszkodzenie nerek było prawdopodobnie konsekwencją zmian hemodynamicznych w tym narządzie.⁴

U szczurów wymienione dawki stanowią równoważnik odpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc. U marmozet dawki te odpowiadają 0,3 i 1,2-krotności maksymalnych dawek stosowanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc.⁵

Wpływ na parametry hematologiczne

Duże dawki skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym:⁶

• Obniżenie liczby erytrocytów
• Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
• Spadek wartości hematokrytu

Efekty te obserwowano od dawki 100 + 31 mg/kg mc./dobę u szczurów oraz 30 + 9 mg/kg mc./dobę u marmozet. U szczurów dawki te stanowią równoważnik odpowiednio 3,0 i 12-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc. U marmozat dawki te odpowiadają 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek stosowanych u ludzi.⁷

Inne zmiany narządowe

U marmozet obserwowano uszkodzenia błony śluzowej żołądka przy dawkach od 30 + 9 mg/kg mc./dobę. Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również do przerostu tętniczek doprowadzających w nerkach przy dawce 600 + 188 mg/kg mc./dobę u szczurów i od dawki 30 + 9 mg/kg mc./dobę u marmozet.⁸

Dawki stosowane u marmozet stanowią równoważnik odpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek zalecanych u ludzi, natomiast u szczurów dawki te odpowiadają 18 i 73-krotności maksymalnych dawek zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc.⁹

Obserwowane działania wydają się być konsekwencją farmakologicznego działania dużych dawek walsartanu, który blokuje wywołane przez angiotensynę II hamowanie uwalniania reniny, co prowadzi do pobudzenia komórek wytwarzających reninę. Podobny mechanizm obserwuje się również przy stosowaniu inhibitorów ACE. Dane te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁰

Potencjał mutagenny, klastogenny i rakotwórczy

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem ewentualnego działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji pomiędzy tymi substancjami czynnymi. Jednakże badania takie przeprowadzono dla każdej substancji oddzielnie i nie wykazały one działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego ani dla walsartanu, ani dla hydrochlorotiazydu.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej wykazano, że u szczurów toksyczne dawki walsartanu podawane matkom (600 mg/kg mc./dobę) w czasie ostatnich dni ciąży oraz w okresie laktacji prowadziły do:¹²

• Zmniejszenia wskaźnika przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała
• Opóźnienia rozwoju (w tym opóźnienia oddzielania małżowiny usznej i otwierania kanału słuchowego)

Dawka 600 mg/kg mc./dobę walsartanu u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² pc.¹³

Podobne efekty obserwowano po podaniu walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem szczurom i królikom. W badaniach rozwoju zarodka i płodu (segment II) z zastosowaniem kombinacji obu substancji u szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego, obserwowano natomiast toksyczne działanie na płód przy dawkach toksycznych dla matki.¹⁴

Podsumowanie danych toksykologicznych

WAL = walsartan; HCTZ = hydrochlorotiazyd; x = krotność dawki maksymalnej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc.