Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Bespres

Co-Bespres (160 mg walsartanu + 25 mg hydrochlorotiazydu) należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptorów angiotensyny II (ARB) i diuretyki (kod ATC: C09D A03). Preparat łączy dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania w celu kontroli ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z nadciśnieniem.¹

Efektywność terapeutyczna skojarzenia walsartan/hydrochlorotiazyd

Skuteczność kliniczna preparatu Co-Bespres została potwierdzona w kilku randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych, w których wykazano znaczącą przewagę terapii skojarzonej nad monoterapią. Badania te koncentrowały się na pacjentach nie reagujących wystarczająco na monoterapię walsartanem lub hydrochlorotiazydem.²

W przypadku pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, zastosowanie terapii skojarzonej walsartan/hydrochlorotiazyd w dawce 160/12,5 mg przyniosło znamiennie większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Ponadto, u 50% pacjentów leczonych terapią skojarzoną odnotowano odpowiedź na leczenie (definiowaną jako ciśnienie krwi <140/90 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥20 mmHg lub obniżenie ciśnienia rozkurczowego o ≥10 mmHg) w porównaniu z 25% pacjentów leczonych hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg.³

U pacjentów nie odpowiadających wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce 160 mg, zastosowanie terapii skojarzonej walsartan/hydrochlorotiazyd w dawce 160/25 mg lub 160/12,5 mg wykazało znamiennie większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego krwi (odpowiednio 14,6/11,9 mmHg i 12,4/10,4 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem w dawce 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Co istotne, stwierdzono również statystycznie istotną różnicę w efektywności pomiędzy dawkami 160/25 mg a 160/12,5 mg. Odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) wystąpiła u 68% pacjentów stosujących dawkę 160/25 mg i u 62% pacjentów stosujących dawkę 160/12,5 mg, w porównaniu z 49% pacjentów leczonych walsartanem w dawce 160 mg.⁴

W badaniu z użyciem schematu oceny czynnikowej, kontrolowanym placebo, porównującym różne dawki terapii skojarzonej walsartanu z hydrochlorotiazydem z monoterapią poszczególnymi składnikami, zaobserwowano znamiennie większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego przy dawkach 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) oraz odpowiadającymi dawkami w monoterapii. Odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) wystąpiła u 81% pacjentów przy dawce 160/25 mg i u 76% pacjentów przy dawce 160/12,5 mg, w porównaniu z jedynie 29% pacjentów w grupie placebo.⁵

Wpływ na elektrolity surowicy

W badaniach klinicznych preparatu Co-Bespres zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie to występowało częściej u pacjentów przyjmujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u osób leczonych dawką 12,5 mg. Jednakże działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu było osłabiane przez walsartan, który wykazuje działanie oszczędzające potas.⁶

Należy zaznaczyć, że wpływ preparatu Co-Bespres na zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego nie został dotychczas w pełni określony. Natomiast badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób i zgonu z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.⁷

Charakterystyka farmakodynamiczna składników

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest doustnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT₁, który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Podwyższone stężenie angiotensyny II w osoczu, będące skutkiem zablokowania receptora AT₁ przez walsartan, może stymulować odblokowany receptor AT₂, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT₁.⁸

Istotne cechy farmakodynamiczne walsartanu obejmują:

• Brak aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT₁⁹
• Wysokie powinowactwo do receptora AT₁ – około 20 000 razy większe niż do receptora AT₂¹⁰
• Brak wiązania z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi istotnymi w regulacji układu krążenia¹¹
• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, kininaza II), co zmniejsza ryzyko występowania kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE¹²

Walsartan – efekty kliniczne

Efekty przeciwnadciśnieniowe: U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym walsartan powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi bez wpływu na częstość tętna. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej efekt przeciwnadciśnieniowy rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki. Przy wielokrotnym podawaniu, maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy osiągany jest w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.¹³

Terapia skojarzona z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu. Nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z tzw. nadciśnieniem z odbicia ani innymi negatywnymi skutkami klinicznymi.¹⁴

Wpływ na mikroalbuminurię: W badaniach klinicznych wykazano, że walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin w moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) terapia walsartanem (80-160 mg/dobę) spowodowała zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) o 42% po 24 tygodniach, w porównaniu z jedynie 3% redukcją w grupie otrzymującej amlodypinę (5-10 mg/dobę), mimo podobnego efektu hipotensyjnego w obu grupach.¹⁵

Badanie DROP (valsartan/hydrochlorothiazide Reduction of Proteinuria) potwierdziło skuteczność walsartanu w zmniejszaniu albuminurii u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i albuminurią. Po 30 tygodniach leczenia nastąpiło zmniejszenie UAE o 36% dla dawki 160 mg i o 44% dla dawki 320 mg. Badanie to wykazało, że dawka 160-320 mg walsartanu skutecznie zmniejsza UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istotne dane dotyczące podwójnej blokady układu RAA pochodzą z dużych badań klinicznych, takich jak ONTARGET i VA NEPHRON-D. Badania te wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i sercowo-naczyniowych przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i niedociśnienie, przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Również badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych przy dodaniu aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.¹⁸

Na podstawie tych wyników nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych, które działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, będący głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.²⁰

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu polega na:

• Hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurowanie o miejsca Cl-²¹
• Bezpośrednim zwiększaniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu²²
• Pośrednim działaniu moczopędnym, które zmniejsza objętość osocza, zwiększa aktywność reninową osocza, zwiększa wydzielanie aldosteronu oraz wydalanie potasu z moczem, prowadząc do zmniejszenia stężenia potasu w surowicy²³

Warto zaznaczyć, że ponieważ angiotensyna II jest mediatorem układu renina-aldosteron, jednoczesne podawanie walsartanu powoduje, że zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż przy monoterapii hydrochlorotiazydem.²⁴

Ryzyko nowotworów skóry po HCTZ

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a zwiększonym ryzykiem występowania nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego (BCC) i kolczystokomórkowego (SCC).²⁵

W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osobami z grup kontrolnych. Wykazano wyraźną zależność między łączną dawką hydrochlorotiazydu a ryzykiem rozwoju tych nowotworów.²⁶

Innym istotnym odkryciem był związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a nowotworami złośliwymi warg (SCC). W badaniu porównującym 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z grupy kontrolnej stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), wzrastającym do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (około 25 000 mg) i aż do 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (około 100 000 mg).²⁷