Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ciclopirox Ziaja

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dotyczące cyklopiroksu z olaminą obejmują szereg różnych aspektów, w tym tolerancję miejscową, toksyczność przy wielokrotnym podaniu, mutagenność, kancerogenność oraz wpływ na reprodukcję. Dane te są niezbędne do pełnej oceny profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego stosowanego w postaci kremu o stężeniu 10 mg/g.¹

Tolerancja miejscowa po pojedynczym podaniu

Badania tolerancji miejscowej wykazały, że pojedyncza ekspozycja na roztwór cyklopiroksu z olaminą o stężeniu 1% w polietylenoglikolu 400, aplikowanego na ogoloną skórę królików, nie powodowała żadnych zaburzeń miejscowych ani systemowych w ciągu 24-godzinnego okresu obserwacji. Generalnie substancja czynna została określona jako dobrze tolerowana po miejscowym zastosowaniu na skórę w badaniach na zwierzętach.²

Warto jednak zaznaczyć, że podanie cyklopiroksu z olaminą do oka królika wywoływało reakcje podrażnieniowe, co wskazuje na potencjalne działanie drażniące przy kontakcie z błonami śluzowymi.³

Tolerancja na wielokrotne podanie miejscowe

Tolerancję na wielokrotne aplikacje miejscowe oceniono w dwóch 20-dniowych badaniach na zwierzętach. W jednym z nich podawano 0,5 ml 1% roztworu cyklopiroksu z olaminą w polietylenoglikolu 400 na skórę z wcześniejszymi zmianami, a w drugim – taką samą ilość substancji na skórę nieuszkodzoną. Zaobserwowano przemijające, nieznaczne zaczerwienienie skóry nieuszkodzonej oraz bardziej nasilone, utrzymujące się dłużej zaczerwienienie w przypadku skóry ze zmianami. Co istotne, zaczerwienienie na skórze nieuszkodzonej ustępowało w miarę prowadzenia badania.⁴

Przeprowadzono również bardziej rozszerzone 30-dniowe badanie na królikach i świnkach morskich, podczas którego aplikowano roztwór leku zarówno na skórę nieuszkodzoną, jak i na skórę ze zmianami. Powierzchnia skóry poddawana działaniu leku była zróżnicowana: u świnek morskich wynosiła do 60 cm² powierzchni ciała, a u królików do 240 cm² powierzchni ciała. Codziennie aplikowano odpowiednio do 0,5 g (u świnek morskich) i 2 g (u królików) kremu zawierającego 1% cyklopiroksu z olaminą lub podłoże bez substancji czynnej. Kompleksowa ocena obejmująca badania kliniczne, kliniczno-chemiczne oraz histopatologiczne nie wykazała obecności zmian patologicznych, które można by przypisać działaniu substancji czynnej.⁵

Długotrwałe badania tolerancji

Przeprowadzono również badania z dłuższym okresem obserwacji na królikach i psach. Zwierzętom podawano roztwór cyklopiroksu z olaminą w polietylenoglikolu 400 o różnych stężeniach: 1%, 3% i 10%, zarówno na skórę nieuszkodzoną, jak i na skórę ze zmianami. Okres obserwacji wynosił 90 dni u królików i 6 miesięcy u psów. Kompleksowa ocena kliniczna, kliniczno-chemiczna i histopatologiczna nie wykazała żadnych zaburzeń, które można by przypisać działaniu substancji czynnej.⁶

Toksyczność systemowa

W długotrwałych badaniach toksyczności przy podaniu doustnym zaobserwowano, że dawka 30 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów powodowała cechy martwicy mięśnia sercowego, natomiast u psów wywoływała zmiany patologiczne zarówno w sercu, jak i w wątrobie. Jednak podawanie leku w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę, która wciąż jest wielokrotnie większa od dawki terapeutycznej stosowanej miejscowo, było dobrze tolerowane przez oba gatunki zwierząt i nie wiązało się z wystąpieniem działań niepożądanych.⁷

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Wyniki testów mutagenności przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wskazują, że podczas klinicznego stosowania cyklopiroksu z olaminą można wykluczyć działanie mutagenne. Przeprowadzono również 18-miesięczne badanie na myszach, którym podawano lek na skórę, i nie wykazano w nim żadnego działania rakotwórczego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że cyklopiroks z olaminą podawany w dużych dawkach (przy podaniu dopochwowym) nie powodował zaburzeń u zarodków ani płodów. Nie stwierdzono również szkodliwego wpływu na płodność ani rozwój pourodzeniowy.⁹

Natomiast u szczurów, którym podawano lek doustnie w dawce 5 mg/kg masy ciała na dobę, stwierdzono zaburzenia płodności, jednak nie obserwowano takich objawów po podaniu leku w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę. Badania wykazały, że cyklopiroks z olaminą nie ma działania embriotoksycznego ani teratogennego. Nie zaobserwowano również działania toksycznego w okresie okołoporodowym ani poporodowym, choć należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań ukierunkowanych na ewentualne odległe następstwa dla potomstwa.¹⁰

Zestawienie wyników badań przedklinicznych dla cyklopiroksu z olaminą