Właściwości farmakokinetyczne
Ceftriaxon-MIP i.v./i.m 1 g 1 g

Właściwości farmakokinetyczne ceftriaksonu – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne ceftriaksonu obejmują kompleksowe procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Ceftriaxon-MIP jest dostępny w postaciach 1 g proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji oraz 2 g proszku do sporządzania roztworu do infuzji, co wpływa na osiągane stężenia w osoczu i tkankach. ¹

Wchłanianie ceftriaksonu

Wchłanianie ceftriaksonu zależy od drogi podania leku oraz wielkości zastosowanej dawki. Stężenia maksymalne w osoczu są zróżnicowane w zależności od tego czy lek podawany jest jako szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus), infuzja dożylna czy wstrzyknięcie domięśniowe. ²

Stężenia maksymalne po różnych drogach podania

Charakterystyczną cechą wchłaniania ceftriaksonu po podaniu domięśniowym jest uzyskiwanie stężeń maksymalnych w osoczu o około połowę niższych niż po równoważnej dawce podanej dożylnie. Mimo to, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) jest takie samo dla obu dróg podania przy równoważnych dawkach, co świadczy o pełnej biodostępności leku po podaniu domięśniowym. ³

Dystrybucja ceftriaksonu

Objętość dystrybucji ceftriaksonu wynosi 7-12 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek i płynów ustrojowych. Ceftriakson osiąga stężenia terapeutyczne (znacznie przekraczające minimalne stężenia hamujące dla większości patogenów) w wielu tkankach i płynach ustrojowych, co jest istotną zaletą z klinicznego punktu widzenia. ⁴

Penetracja do tkanek i płynów ustrojowych

Ceftriakson wykazuje zdolność przenikania do następujących tkanek i płynów:

• Układ oddechowy – płuca i błona śluzowa nosa
• Układ sercowo-naczyniowy – serce
• Układ pokarmowy – drogi żółciowe, wątroba
• Układ limfatyczny – migdałki
• Narząd słuchu – ucho środkowe
• Układ kostno-stawowy – kości, płyn maziówkowy
• Ośrodkowy układ nerwowy – płyn mózgowo-rdzeniowy
• Inne – płyn opłucnowy, wydzielina gruczołu krokowego

Ceftriakson przenika przez barierę krew-mózg, co jest szczególnie istotne w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego. Stopień przenikania jest znacząco większy przy zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych. U pacjentów z bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie ceftriaksonu w płynie mózgowo-rdzeniowym może osiągać do 25% stężenia w osoczu, podczas gdy u pacjentów bez stanu zapalnego opon tylko około 2%. Maksymalne stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągane jest po około 4-6 godzinach od wstrzyknięcia dożylnego. ⁵

Lek przenika również przez barierę łożyskową i jest wydzielany do mleka matki, jednak w małym stężeniu. ⁶

Wiązanie z białkami osocza

Ceftriakson w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami. Wiązanie to ma charakter odwracalny i wykazuje nasycenie przy wyższych stężeniach leku:

• Przy stężeniach w osoczu poniżej 100 mg/l – około 95% leku jest związane z białkami
• Przy stężeniu w osoczu wynoszącym 300 mg/l – około 85% leku jest związane z białkami

Ta cecha ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki leku, ponieważ tylko niezwiązana frakcja leku może przenikać przez błony biologiczne i wykazywać działanie farmakologiczne. Zmniejszenie stopnia wiązania przy wyższych stężeniach zwiększa frakcję wolnego leku dostępną do działania przeciwbakteryjnego. ⁷

Kumulacja leku podczas terapii wielodawkowej

Po wielokrotnym podaniu ceftriaksonu obserwuje się zwiększenie średniego maksymalnego stężenia w osoczu o 8-15%. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko, zwykle w ciągu 48-72 godzin, przy czym dokładny czas zależy od zastosowanej drogi podawania leku. ⁸

Metabolizm ceftriaksonu

Ceftriakson charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie, co jest korzystną cechą z punktu widzenia interakcji lekowych i stabilności działania leku w różnych stanach klinicznych. Lek nie podlega biotransformacji enzymatycznej w wątrobie, natomiast część dawki jest przekształcana do nieaktywnych metabolitów przez florę bakteryjną jelit. ⁹

Eliminacja ceftriaksonu

Eliminacja ceftriaksonu z organizmu zachodzi dwoma głównymi drogami – nerkową i wątrobowo-żółciową, przy czym proporcje wydalania są relatywnie równomiernie rozłożone między oba szlaki eliminacji. ¹⁰

Podstawowe parametry eliminacji

• Klirens osoczowy całkowitego ceftriaksonu (związanego i niezwiązanego): 10-22 ml/min
• Klirens nerkowy: 5-12 ml/min
• Drogi eliminacji:
  • 50-60% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej (głównie przez przesączanie kłębuszkowe)
  • 40-50% dawki wydalane z żółcią w postaci niezmienionej
• Okres półtrwania eliminacji u dorosłych: około 8 godzin

Dzięki tak długiemu okresowi półtrwania, ceftriakson może być podawany w wygodnym schemacie dawkowania raz lub dwa razy na dobę, co stanowi istotną zaletę kliniczną w porównaniu z innymi antybiotykami β-laktamowymi. ¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka ceftriaksonu ulega jedynie niewielkim zmianom. Nawet w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek okres półtrwania wydłuża się nieznacznie (mniej niż dwukrotnie). ¹²

Mechanizm kompensacyjny polega na zwiększeniu klirensu pozanerkowego ceftriaksonu. W przypadku zaburzenia funkcji nerek dochodzi do zmniejszenia wiązania leku z białkami osocza, co zwiększa frakcję wolnego leku i w konsekwencji prowadzi do zwiększenia klirensu pozanerkowego. ¹³

Ze względu na stosunkowo niewielkie zmiany w farmakokinetyce, modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest zazwyczaj konieczna, o ile nie występuje jednocześnie ciężkie upośledzenie funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby również nie obserwuje się istotnego wydłużenia okresu półtrwania eliminacji ceftriaksonu. Jest to możliwe dzięki kompensacyjnemu zwiększeniu klirensu nerkowego, który rekompensuje zmniejszoną eliminację wątrobową. ¹⁴

Paradoksalnie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększenie całkowitego klirensu leku, co jest związane ze zwiększeniem frakcji wolnego ceftriaksonu (niezwiązanego z białkami). Prowadzi to do zwiększenia objętości dystrybucji i w konsekwencji do zwiększenia klirensu całkowitego. ¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) farmakokinetyka ceftriaksonu ulega pewnym zmianom. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest zwykle 2-3 razy dłuższy niż u młodych dorosłych. Jest to związane z fizjologicznymi zmianami w funkcjonowaniu nerek i wątroby typowymi dla procesu starzenia. ¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ceftriaksonu u dzieci i młodzieży ma pewne odrębności. U noworodków obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania leku, co jest związane z niedojrzałością układów enzymatycznych i wydalniczych. ¹⁷