Właściwości farmakodynamiczne
Cefazolin Phagecon 2 g

Właściwości farmakodynamiczne cefazoliny

Cefazolina należy do grupy farmakoterapeutycznej środków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnoustrojowego, klasyfikowanej jako cefalosporyny pierwszej generacji (kod ATC: J01DB04). Jest antybiotykiem należącym do rodziny beta-laktamów, który wykazuje działanie bakteriobójcze wobec wrażliwych drobnoustrojów.¹

Mechanizm działania

Działanie bakteriobójcze cefazoliny realizowane jest poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii znajdujących się w fazie wzrostu. Antybiotyk ten blokuje specyficzne białka wiążące penicylinę (PBP), w tym transpeptydazy, co prowadzi do zaburzenia integralności ściany komórkowej bakterii i w konsekwencji do ich śmierci.²

Zależność między farmakokinetyką a farmakodynamiką

Skuteczność przeciwbakteryjna cefazoliny jest uzależniona głównie od czasu, w którym stężenie substancji czynnej utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu. Ten parametr farmakodynamiczny jest kluczowy dla osiągnięcia optymalnego efektu terapeutycznego.³

Mechanizmy oporności bakterii na cefalosporyny

Oporność drobnoustrojów na cefalosporyny, w tym cefazolinę, może wynikać z różnych mechanizmów molekularnych. Główne z nich obejmują:⁴

• Inaktywacja enzymatyczna przez β-laktamazy – cefazolina charakteryzuje się wysoką stabilnością wobec penicylinaz wytwarzanych przez bakterie Gram-dodatnie, jednak wykazuje ograniczoną odporność na różne β-laktamazy kodowane plazmidowo, takie jak enzymy o rozszerzonym spektrum (ESBL) czy chromosomalne β-laktamazy typu AmpC.⁵
• Modyfikacja białek PBP – u pneumokoków i innych paciorkowców oporność może wynikać z mutacji powodujących zmianę struktury istniejących białek PBP, co zmniejsza ich powinowactwo do cefazoliny. W przypadku gronkowców opornych na metycylinę (MRSA), oporność jest konsekwencją syntezy dodatkowego białka PBP o znacznie obniżonym powinowactwie do antybiotyków beta-laktamowych.⁶
• Zaburzenia przepuszczalności ściany komórkowej – u bakterii Gram-ujemnych niedostateczne przenikanie cefazoliny przez zewnętrzną ścianę komórkową może prowadzić do niewystarczającego hamowania białek PBP.⁷
• Systemy aktywnego transportu – pompy efflux mogą aktywnie usuwać cefazolinę z komórki bakteryjnej, obniżając jej wewnątrzkomórkowe stężenie poniżej poziomu terapeutycznego.⁸

Istotne jest, że między cefazoliną a innymi antybiotykami beta-laktamowymi (cefalosporynami i penicylinami) występuje częściowa lub całkowita oporność krzyżowa, co należy uwzględnić w planowaniu terapii.⁹

Wartości graniczne stężenia minimalnego (MIC)

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) ustalił następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla cefazoliny (wersja 12.0, obowiązująca od 01.01.2022):¹⁰

¹ Izolaty wrażliwe na cefadroksyl i (lub) cefaleksynę można zgłosić jako „wrażliwe, zwiększona ekspozycja” (I) na cefazolinę.
² O wrażliwości gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę.
³ O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicyliny.

Częstotliwość występowania oporności nabytej

Stężenia krytyczne rozgraniczające szczepy wrażliwe od średnio wrażliwych oraz średnio wrażliwe od opornych ustalono na poziomie: S ≤ 8 mg/l i R > 32 mg/l. ^{32 mg/l.”>11}

Częstość występowania nabytej oporności może być zróżnicowana geograficznie i czasowo, szczególnie w przypadku niektórych gatunków bakterii. Z tego względu istotne jest uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności, zwłaszcza przy leczeniu ciężkich zakażeń. Dane epidemiologiczne powinny stanowić wskazówkę odnośnie do prawdopodobieństwa wrażliwości szczepu bakteryjnego na cefazolinę.¹²

Spektrum przeciwbakteryjne cefazoliny

Na podstawie danych z niemieckich projektów i badań monitorujących oporność bakteryjną z ostatnich 5 lat (stan na styczeń 2016 r.), spektrum aktywności przeciwbakteryjnej cefazoliny przedstawia się następująco:¹³

Gatunki zwykle wrażliwe

Mikroorganizmy tlenowe Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – szczepy MSSA wykazują dobrą wrażliwość na cefazolinę¹⁴
• Staphylococcus saprophyticus – bakteria często odpowiedzialna za niepowikłane zakażenia dróg moczowych¹⁵
• Streptococcus agalactiae (paciorkowiec grupy B) – istotny patogen szczególnie w położnictwie i neonatologii¹⁶
• Streptococcus pneumoniae – jeden z głównych czynników etiologicznych zakażeń dróg oddechowych¹⁷
• Streptococcus pyogenes (paciorkowiec grupy A) – odpowiedzialny m.in. za zapalenie gardła i anginy¹⁸

Gatunki, w przypadku których oporność nabyta może stanowić problem podczas stosowania produktu leczniczego

Mikroorganizmy tlenowe Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus – niektóre szczepy mogą wykazywać oporność nabytą¹⁹
• Staphylococcus epidermidis – istotny patogen w zakażeniach związanych z opieką zdrowotną²⁰
• Staphylococcus haemolyticus – czynnik etiologiczny zakażeń skóry i tkanek miękkich²¹
• Staphylococcus hominis – część fizjologicznej flory skóry, ale może powodować zakażenia²²
• Streptococcus pneumoniae (o pośredniej wrażliwości na penicylinę) – szczepy PNSP mogą wykazywać zmniejszoną wrażliwość na cefazolinę²³

Mikroorganizmy tlenowe Gram-ujemne:

• Escherichia coli – najczęstszy patogen wywołujący zakażenia dróg moczowych²⁴
• Haemophilus influenzae – czynnik etiologiczny zakażeń dróg oddechowych²⁵
• Klebsiella oxytoca – patogen oportunistyczny zakażeń układowych²⁶
• Klebsiella pneumoniae – istotny patogen szpitalny²⁷
• Proteus mirabilis – częsty czynnik zakażeń dróg moczowych²⁸

Gatunki wykazujące oporność naturalną

Mikroorganizmy tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp. – naturalnie oporne na cefalosporyny²⁹
• Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę) – szczepy MRSA są z definicji oporne na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe³⁰
• Streptococcus pneumoniae (oporne na penicylinę) – szczepy o wysokiej oporności na penicylinę wykazują oporność krzyżową na cefazolinę³¹

Mikroorganizmy tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp. – naturalnie oporne na cefazolinę³²
• Citrobacter freundii – producent beta-laktamaz AmpC³³
• Enterobacter spp. – naturalnie oporne ze względu na produkcję beta-laktamaz³⁴
• Legionella spp. – patogeny wewnątrzkomórkowe naturalnie oporne na cefazolinę³⁵
• Morganella morganii – producent beta-laktamaz AmpC³⁶
• Moraxella catarrhalis – wykazuje naturalną oporność na cefazolinę³⁷
• Proteus vulgaris – naturalnie oporny na cefazolinę³⁸
• Pseudomonas aeruginosa – oporny na większość beta-laktamów³⁹
• Serratia marcescens – producent beta-laktamaz AmpC⁴⁰
• Stenotrophomonas maltophilia – wielooporna bakteria o niskiej wrażliwości na większość antybiotyków⁴¹

Mikroorganizmy beztlenowe:

• Bacteroides fragilis – naturalnie oporny na cefazolinę⁴²

Inne mikroorganizmy:

• Chlamydia spp. – patogeny wewnątrzkomórkowe naturalnie oporne na beta-laktamy⁴³
• Chlamydophila spp. – patogeny wewnątrzkomórkowe⁴⁴
• Mycoplasma spp. – drobnoustroje pozbawione ściany komórkowej, naturalnie oporne na cefazolinę⁴⁵

Należy zauważyć, że w niektórych przypadkach naturalna wrażliwość większości izolatów mieści się w zakresie pośrednim. Ponadto, w niektórych regionach wskaźnik oporności może przekraczać 50%, podczas gdy w sektorze ambulatoryjnym wskaźnik oporności może wynosić mniej niż 10%.<sup data-drug="Cefazolin Phagecon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="$ Naturalna wrażliwość większości izolatów mieści się w zakresie pośrednim. […] + W co najmniej jednym regionie wskaźnik oporności jest większy niż 50%. […] 3 W sektorze ambulatoryjnym wskaźnik oporności wynosi 46