Właściwości farmakodynamiczne kandesartanu

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna leku Carzap, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), sklasyfikowanej pod kodem ATC: C09CA06. Jego działanie farmakodynamiczne opiera się na selektywnym blokowaniu receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1), co prowadzi do zahamowania niekorzystnych efektów fizjologicznych angiotensyny II w układzie sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Angiotensyna II stanowi główny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponadto uczestniczy w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów docelowych. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz stymulacja wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).²

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. W trakcie wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie do aktywnej postaci – kandesartanu. Jako selektywny antagonista receptorów AT1, kandesartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z receptorem i powolną dysocjacją z tego połączenia, co zapewnia długotrwały efekt terapeutyczny. Co istotne, nie wykazuje on aktywności agonistycznej.³

Warto podkreślić, że kandesartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i odpowiada za rozpad bradykininy. W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, kandesartan nie wpływa na metabolizm bradykininy ani substancji P, co tłumaczy znacząco mniejszą częstość występowania kaszlu u pacjentów stosujących kandesartan cyleksetylu w porównaniu z inhibitorami ACE, co wykazano w kontrolowanych badaniach klinicznych.⁴

Kandesartan wykazuje wysoką selektywność działania – nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych czy kanałów jonowych istotnych w regulacji krążenia. Antagonistyczne działanie na receptory angiotensyny II (AT1) powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.⁵

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

W leczeniu nadciśnienia tętniczego kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Efekt przeciwnadciśnieniowy wynika ze zmniejszenia całkowitego obwodowego oporu naczyniowego bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Co istotne, nie odnotowano poważnego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po podaniu pierwszej dawki ani „efektu odbicia” po przerwaniu leczenia.⁶

Działanie hipotensyjne kandesartanu cyleksetylu pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Podczas kontynuacji leczenia pełny efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy danej dawce jest osiągany w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Metaanalizy wykazały, że zwiększenie dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę powoduje jedynie niewielki dodatkowy efekt hipotensyjny, jednak u niektórych pacjentów, biorąc pod uwagę indywidualne różnice, można oczekiwać większego niż średni dodatkowego obniżenia ciśnienia.⁷

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu raz na dobę zapewnia skuteczne i łagodne zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymujące się przez ponad 24 godziny, z niewielką różnicą między efektem maksymalnym i efektem tuż przed podaniem kolejnej dawki leku. W randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach porównujących kandesartan z losartanem u 1268 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, obniżenie ciśnienia (skurczowe/rozkurczowe) tuż przed przyjęciem kolejnej dawki leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg dla kandesartanu cyleksetylu (32 mg raz na dobę) i 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu (100 mg raz na dobę), co stanowi istotną statystycznie różnicę na korzyść kandesartanu (3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie kandesartanu cyleksetylu raz na dobę zapewnia skuteczne i łagodne zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymujące się przez ponad 24 godziny, z niewielką różnicą między efektem maksymalnym i tuż przed podaniem kolejnej dawki leku. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach, z udziałem 1 268 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowe/rozkurczowe) tuż przed przyjęciem kolejnej dawki leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg, w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p 8

Przy jednoczesnym stosowaniu kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu ich działania hipotensyjne sumują się. Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe obserwowano również przy połączeniu kandesartanu z amlodypiną lub felodypiną.⁹

Istotną klinicznie obserwacją jest fakt, że działanie obniżające ciśnienie tętnicze produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabsze niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu, co potwierdzono w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, gdzie obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabiej zaznaczone niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg w porównaniu z 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p 10

Kandesartan wywiera korzystny wpływ na hemodynamikę nerkową – zwiększa przepływ krwi w nerkach, nie wpływając lub zwiększając współczynnik filtracji kłębuszkowej, przy jednoczesnym zmniejszeniu nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracyjnej. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejszyło wydalanie albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina) średnio o 30% (95% przedział ufności: 15-42%).¹¹

Badanie SCOPE i inne badania u pacjentów w podeszłym wieku

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat, 21% pacjentów ≥80 lat) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu w dawkach 8-16 mg (średnio 12 mg) raz na dobę lub placebo oraz, w razie potrzeby, inne leki przeciwnadciśnieniowe. Obserwacja trwała średnio 3,7 roku. W grupie leczonej kandesartanem ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg, a w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg.¹²

Dla pierwszorzędowego punktu końcowego tego badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem pacjenta), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie leczonej kandesartanem odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, natomiast w grupie kontrolnej – 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75 do 1,06, p = 0,19).¹³

Badania ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁴

Badania te nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te odnoszą się również do innych leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu były częstsze w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, występowały częściej w grupie aliskirenu.¹⁶

Stosowanie kandesartanu u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym

Skuteczność przeciwnadciśnieniową kandesartanu u dzieci z nadciśnieniem tętniczym oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych trwających 4 tygodnie. W pierwszym badaniu uczestniczyły dzieci w wieku 1-6 lat (74% z chorobą nerek), a w drugim – dzieci w wieku 6-17 lat.¹⁷

W pierwszym badaniu 93 pacjentów w wieku 1-6 lat przydzielono losowo do grupy otrzymującej kandesartan cyleksetylu w postaci zawiesiny o stężeniu 0,05; 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Podstawowa analiza dotyczyła spadku ciśnienia skurczowego (SBP) w zależności od dawki. Zaobserwowano zmniejszenie ciśnienia skurczowego (SBP) i rozkurczowego (DBP) od 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg w stosunku do wartości wyjściowych dla trzech dawek kandesartanu. Jednak z powodu braku grupy placebo trudno jednoznacznie ocenić rzeczywisty wpływ na ciśnienie tętnicze oraz stosunek korzyści do ryzyka w tej grupie pacjentów.¹⁸

W drugim badaniu 240 pacjentów w wieku 6-17 lat przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub grup otrzymujących małe, średnie lub duże dawki kandesartanu cyleksetylu w stosunku 1:2:2:2. Dawkowanie zależało od masy ciała: dzieci <50 kg otrzymywały kandesartan w dawkach 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, natomiast dzieci >50 kg otrzymywały dawki 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 17 lat, 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub grup otrzymujących małe, średnie lub duże dawki kandesartanu cyleksetylu w stosunku 1: 2: 2: 2. Dzieci o masie ciała 50 kg otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawkach 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.”>19

Kandesartan we wszystkich dawkach łącznie obniżał ciśnienie skurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (p<0,0001) i ciśnienie rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSDP) o 6,6 mmHg (p=0,0029) od wartości wyjściowych. W grupie placebo również nastąpiło obniżenie SiSBP (p=0,0074) o 3,7 mmHg oraz SiDBP (p=0,0992) o 1,80 mmHg od wartości początkowej. Pomimo silnego efektu placebo, działanie każdej z ocenianych dawek kandesartanu oraz wszystkich dawek łącznie było istotnie lepsze od efektu placebo.<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kandesartan we wszystkich dawkach łącznie obniżał ciśnienie skurczowe mierzone w pozycji siedzącej (ang. sitting systolic blood pressure, SiSBP) o 10.2 mmHg (P20

Maksymalną odpowiedź w obniżaniu ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg osiągnięto przy dawce 8 mg, a u dzieci o masie ciała powyżej 50 kg – przy dawce 16 mg. Przy wyższych dawkach obserwowano efekt plateau. Wśród uczestników badania 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, a 29% – pacjenci płci żeńskiej; średnia wieku wynosiła 12,9 ± 2,6 lat. U dzieci w wieku 6-17 lat zaobserwowano tendencję do mniejszego wpływu kandesartanu na ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.²¹

Skuteczność kandesartanu w niewydolności serca – badanie CHARM

Badanie CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazało, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza umieralność i konieczność hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia stan kliniczny pacjentów z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca.²²

Program badawczy CHARM obejmował trzy kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badania z udziałem pacjentów z niewydolnością serca w klasie od II do IV według NYHA:

• CHARM-Alternative (n=2028) – pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami ACE z powodu ich nietolerancji (głównie kaszlu – 72%), LVEF ≤ 40%
• CHARM-Added (n=2548) – pacjenci leczeni uprzednio inhibitorami ACE, LVEF ≤ 40%
• CHARM-Preserved (n=3023) – pacjenci z LVEF > 40%

^40%.”>23

Pacjenci z niewydolnością serca, którzy otrzymywali optymalne leczenie standardowe, byli randomizowani do grupy placebo lub grupy kandesartanu cyleksetylu (dawki zwiększano stopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę lub do największej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg). Okres obserwacji miał medianę 37,7 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia 63% pacjentów nadal otrzymujących kandesartan cyleksetylu (89% wszystkich) przyjmowało lek w docelowej dawce 32 mg raz na dobę.²⁴

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występował znacząco rzadziej w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka (HR) 0,77, 95% CI: 0,67-0,89, p < 0,001), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. Ten punkt końcowy osiągnęło 33,0% (95% CI: 30,1-36,0) pacjentów leczonych kandesartanem i 40,0% (95% CI: 37,0-43,1) pacjentów otrzymujących placebo, przy bezwzględnej różnicy 7% (95% CI: 11,2-2,8). W badaniu tym jeden na czternastu pacjentów leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.<sup data-drug="Carzap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowały znacząco rzadziej po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR – ang. hazard ratio) 0,77, 95% CI: 0,67-0,89, p 25

Również złożony punkt końcowy: ogólna umieralność (z jakichkolwiek przyczyn) lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występował istotnie rzadziej w grupie kandesartanu (HR 0,80; 95% CI: 0,70-0,92, p = 0,001). Ten punkt końcowy osiągnęło 36,6% (95% CI: 33,7-39,7) pacjentów leczonych kandesartanem i 42,7% (95% CI: 39,6-45,8) pacjentów otrzymujących placebo, przy bezwzględnej różnicy 6,0% (95% CI: 10,3-1,8).²⁶

Kandesartan wpływał na zmniejszenie obu składowych złożonego punktu końcowego – zarówno umieralności, jak i zachorowalności (hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Dodatkowo leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło do poprawy stanu pacjentów ocenianego według klasyfikacji NYHA (p = 0,008).²⁷

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, również występował istotnie rzadziej w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96, p = 0,011), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. Ten punkt końcowy osiągnęło 37,9% (95% CI: 35,2-40,6) pacjentów leczonych kandesartanem i 42,3% (95% CI: 39,6-45,1) pacjentów otrzymujących placebo, przy bezwzględnej różnicy 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). W tym badaniu jeden na dwudziestu trzech pacjentów leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²⁸

Złożony punkt końcowy: całkowita umieralność (z jakichkolwiek przyczyn) lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, również występował istotnie rzadziej w grupie kandesartanu (HR 0,87; 95% CI: 0,78-0,98, p = 0,021). Ten punkt końcowy osiągnęło 42,2% (95% CI: 39,5-45,0) pacjentów leczonych kandesartanem i 46,1% (95% CI: 43,4-48,9) pacjentów otrzymujących placebo, przy bezwzględnej różnicy 3,9% (95% CI: 7,8-0,1). Podobnie jak w CHARM-Alternative, kandesartan wpływał korzystnie na obie składowe punktu końcowego i poprawiał stan pacjentów według klasyfikacji NYHA (p = 0,020).²⁹

W badaniu CHARM-Preserved złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, nie różnił się istotnie statystycznie między grupami (HR 0,89; 95% CI: 0,77-1,03, p = 0,118).³⁰

Analizując ogólną umieralność w poszczególnych badaniach CHARM, nie stwierdzono jej znamiennego statystycznie zmniejszenia w żadnym z nich. Natomiast łączna analiza danych z badań CHARM-Alternative i CHARM-Added wykazała istotne zmniejszenie ogólnej umieralności: HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p = 0,018). W analizie wszystkich trzech badań wynik zbliżał się do istotności statystycznej: HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p = 0,055).³¹

Korzystny wpływ kandesartanu na redukcję chorobowości i umieralności nie zależał od wieku, płci ani stosowanych jednocześnie leków. Kandesartan był skuteczny również u pacjentów przyjmujących jednocześnie beta-blokery i inhibitory ACE, niezależnie od tego, czy inhibitory ACE były stosowane w dawkach docelowych zalecanych przez wytyczne terapeutyczne.³²

U pacjentów z niewydolnością serca i zaburzoną czynnością lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤ 40%) kandesartan prowadzi do istotnych zmian hemodynamicznych – zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych, a także zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu.³³