Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Carzap

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna produktu leczniczego Carzap, został poddany szeregowi badań przedklinicznych oceniających jego bezpieczeństwo. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych skutków farmakologicznych oraz toksyczności, które mogą być istotne dla stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ogólna w badaniach przedklinicznych

W analizie bezpieczeństwa przedklinicznego nie stwierdzono nieprawidłowości układowych ani toksycznego wpływu na narządy docelowe podczas stosowania kandesartanu w dawkach odpowiadających dawkom leczniczym u ludzi. Natomiast w przypadku stosowania dużych dawek kandesartanu zaobserwowano określone efekty farmakologiczne u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, psy, małpy).²

Wpływ na parametry hematologiczne

W badaniach przedklinicznych kandesartan powodował zmniejszenie podstawowych parametrów czerwonokrwinkowych, w tym:

• Liczby erytrocytów – redukcja całkowitej ilości krwinek czerwonych
• Stężenia hemoglobiny – obniżony poziom białka transportującego tlen
• Hematokrytu – zmniejszenie odsetkowej objętości krwinek czerwonych w całkowitej objętości krwi

Efekty te były wyraźnie widoczne przy wysokich dawkach substancji aktywnej.³

Wpływ na funkcje nerek

Badania przedkliniczne wykazały, że kandesartan może wywierać wpływ na funkcjonowanie nerek. Obserwowane efekty nefrologiczne obejmowały:

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – stan zapalny tkanki śródmiąższowej
• Rozstrzenie kanalików nerkowych – poszerzenie struktur kanalikowych
• Wałeczki zasadochłonne – obecność patologicznych struktur w kanalikach
• Zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu – markery biochemiczne zaburzenia funkcji nerek

Istotne jest podkreślenie, że te efekty nerkowe uznano za wtórne, wynikające z obniżenia ciśnienia tętniczego przez kandesartan, co prowadziło do zaburzeń przepływu nerkowego.⁴

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

W toku badań zaobserwowano, że kandesartan powodował rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Zmiana ta jest bezpośrednio związana z aktywnością farmakologiczną kandesartanu jako antagonisty receptora angiotensyny II. Na podstawie danych przedklinicznych uznano, że rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego występujący u ludzi stosujących kandesartan w dawkach terapeutycznych nie ma klinicznego znaczenia.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach przedklinicznych stwierdzono toksyczny wpływ kandesartanu na płód, szczególnie w późniejszym okresie ciąży. Mechanizm tego działania jest związany z wpływem na układ renina-angiotensyna-aldosteron, który odgrywa kluczową rolę w rozwoju nerek płodu.⁶

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału mutagennego i rakotwórczego kandesartanu:

• Badania mutagenności in vitro i in vivo przy zastosowaniu dawek terapeutycznych nie wykazały działania mutagennego
• Nie stwierdzono działania klastogennego (uszkadzającego chromosomy)
• Badania długoterminowe nie wykazały potencjału rakotwórczego kandesartanu

Powyższe wyniki potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa kandesartanu pod względem potencjalnego wpływu genotoksycznego i karcynogennego.⁷

Badania na młodych zwierzętach

Szczególnie istotne są dane z badań przedklinicznych przeprowadzonych na nowonarodzonych i młodych szczurach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. W tych badaniach kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała i masy serca. Efekty te, podobnie jak u dorosłych zwierząt, uznano za wynik działania farmakologicznego kandesartanu.⁸

Ekspozycja na kandesartan u młodych zwierząt – porównanie z populacją pediatryczną

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach zastosowano dawkę 10 mg/kg, co skutkowało ekspozycją na kandesartan znacznie przekraczającą poziomy obserwowane u dzieci:

• U dzieci w wieku 1-6 lat otrzymujących kandesartan cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg ekspozycja była 12-78 razy mniejsza niż u badanych zwierząt
• U dzieci w wieku 6-17 lat otrzymujących kandesartan cyleksetylu w dawce 16 mg ekspozycja była 7-54 razy mniejsza niż u badanych zwierząt

Należy zaznaczyć, że w przeprowadzonych badaniach nie określono stężenia, przy którym nie zaobserwowano działania na masę serca. Z tego powodu margines bezpieczeństwa dla tego działania oraz jego znaczenie kliniczne pozostają nieustalone.⁹

Wpływ blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron na rozwój nerek

Badania przedkliniczne wykazały, że układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) pełni kluczową funkcję w rozwoju nerek w okresie płodowym. Blokada tego układu, jak wykazano na modelu zwierzęcym (bardzo młode myszy), prowadzi do zaburzeń w rozwoju struktur nerkowych. Ze względu na to, że podawanie leków bezpośrednio wpływających na układ RAA może zaburzać prawidłowy rozwój nerek, produkt leczniczy Carzap jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 1 roku życia.¹⁰