Właściwości farmakokinetyczne karwedylolu

Karwedylol charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, co wynika z jego stereoselektywnego metabolizmu oraz specyficznych właściwości fizykochemicznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie

Karwedylol po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie. Po podaniu kapsułki 25 mg zdrowym osobom, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące 21 μg/l osiągane jest po około 1,5 godziny (tmax). Istotną cechą farmakokinetyki karwedylolu jest liniowa zależność między wielkością dawki a wartościami Cmax.²

Po podaniu doustnym karwedylol podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, co skutkuje bezwzględną dostępnością biologiczną na poziomie około 25% u zdrowych mężczyzn. Istotnym aspektem farmakokinetyki jest fakt, że karwedylol stanowi mieszaninę racemiczną, w której S-enancjomer ulega szybszemu metabolizmowi niż R-enancjomer. Przekłada się to na różnice w dostępności biologicznej enancjomerów: 15% dla S-enancjomeru i 31% dla R-enancjomeru. W konsekwencji maksymalne stężenie R-enancjomeru w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż S-enancjomeru.³

Badania in vitro wykazały, że karwedylol jest substratem transportera wyrzutu – glikoproteiny P. Rolę glikoproteiny P w usuwaniu karwedylolu potwierdziły również badania in vivo przeprowadzone z udziałem osób zdrowych.⁴

Na wchłanianie karwedylolu wpływ ma również obecność pokarmu. Spożywanie pokarmów nie wpływa na biodostępność i maksymalne stężenie leku w surowicy, jednak powoduje wydłużenie czasu potrzebnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia.⁵

Dystrybucja

Karwedylol charakteryzuje się dużą lipofilnością i silnym wiązaniem z białkami osocza, sięgającym około 95%. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie od 1,5 do 2 l/kg i ulega zwiększeniu u pacjentów z marskością wątroby.⁶

Metabolizm

Metabolizm karwedylolu zachodzi głównie w wątrobie poprzez procesy utleniania i sprzęgania. Powstałe metabolity są wydalane przede wszystkim z żółcią. Badania na zwierzętach wykazały występowanie jelitowo-wątrobowego krążenia substancji macierzystej.⁷

W wyniku procesów demetylacji i hydroksylacji pierścienia fenolowego powstają trzy metabolity wykazujące zdolność blokowania receptorów beta-adrenergicznych.⁸

Badania farmakokinetyczne z udziałem ludzi wykazały, że metabolizm oksydacyjny karwedylolu ma charakter stereoselektywny. Badania in vitro wskazują, że w procesach utleniania i hydroksylacji uczestniczą różne izoenzymy cytochromu P450, w tym:

• CYP2D6
• CYP3A4
• CYP2E1
• CYP2C9
• CYP1A2

Badania kliniczne potwierdziły, że R-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, natomiast S-enancjomer przez CYP2D6 i CYP2C9.⁹

Polimorfizm genetyczny

Badania kliniczne farmakokinetyczne wskazują na istotną rolę CYP2D6 w metabolizmie obu enancjomerów karwedylolu. U osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 stężenia zarówno R-enancjomeru, jak i S-enancjomeru są zwiększone. Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce enancjomerów karwedylolu zostało potwierdzone w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych, choć nie we wszystkich przeprowadzonych badaniach.¹⁰

Stwierdzono, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne. Obserwacje wykazały, że różnice w charakterystyce farmakokinetycznej spowodowane polimorfizmem CYP2D6 nie miały znaczącego wpływu na odpowiedź farmakodynamiczną u zdrowych ochotników. Nie stwierdzono również związku między genotypem lub fenotypem CYP2D6 a dawką karwedylolu lub częstością działań niepożądanych u pacjentów z niewydolnością serca.¹¹

Eliminacja

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w postaci metabolitów jest wydalany w około 60% z żółcią w kale w ciągu 11 dni. Po podaniu jednokrotnej dawki doustnej, jedynie 16% karwedylolu lub jego metabolitów jest wydalane z moczem. Mniej niż 2% karwedylolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹²

Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 12,5 mg we wlewie dożylnym, klirens osoczowy karwedylolu osiąga około 600 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu kapsułki o mocy 50 mg tym samym osobom, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania kapsułki w fazie wchłaniania.¹³

Po podaniu doustnym klirens całkowity S-enancjomeru karwedylolu jest około 2-krotnie większy niż R-enancjomeru karwedylolu.¹⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Badania wykazały, że wiązanie karwedylolu z receptorami adrenergicznymi oraz kinetyka jego enancjomerów są proporcjonalne do dawki. Istnieje liniowa zależność między odpowiedzią na leczenie (mierzoną ergometrycznym wzrostem częstości akcji serca) a dawką przekształconą logarytmicznie, stężeniem enancjomeru S przekształconym logarytmicznie i wysyceniem receptorów beta1-adrenergicznych.¹⁵

Charakterystyczną cechą karwedylolu, podobnie jak innych beta-adrenolityków, jest opóźnienie pomiędzy ekspozycją na lek a działaniem farmakodynamicznym. Maksymalny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi obserwuje się później niż maksymalne stężenie w osoczu.¹⁶

Stwierdzono, że różnice metaboliczne wynikające z różnych genotypów CYP2D6 prowadzą do znaczących zmian farmakokinetycznych, jednak nie wpływają na częstość akcji serca, ciśnienie krwi ani działania niepożądane. Prawdopodobnie jest to spowodowane kompensacją przez aktywne metabolity oraz ogólnie płaską zależnością stężenie-efekt.¹⁷

Podsumowując, zależności dawka-efekt i kinetyczno-dynamiczne karwedylolu są determinowane przez złożone interakcje między enancjospecyficzną kinetyką i dynamiką, wiązaniem białek oraz zaangażowaniem aktywnych metabolitów.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Jednakże u pacjentów w wieku podeszłym stężenie leku w osoczu jest o około 50% większe niż u osób młodych.¹⁹

Dzieci

Badania wykazały, że klirens karwedylolu zależny od masy ciała u dzieci i młodzieży jest znacznie większy niż u osób dorosłych.²⁰

Zaburzona czynność wątroby

W badaniach pacjentów z marskością wątroby stwierdzono znaczące zmiany w farmakokinetyce karwedylolu. Dostępność biologiczna leku była 4-krotnie większa, a stężenie maksymalne w osoczu 5-krotnie większe niż u osób zdrowych.²¹

Zaburzona czynność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek kumulacja karwedylolu w organizmie jest mało prawdopodobna, ponieważ lek jest wydalany głównie z kałem. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek nie są wymagane zmiany w zaleceniach dotyczących dawkowania.²²

Pole pod krzywą (AUC), okres półtrwania w fazie eliminacji i maksymalne stężenie w osoczu nie ulegają istotnym zmianom u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek. Wydalanie przez nerki leku w niezmienionej postaci jest zmniejszone u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak zmiany parametrów farmakokinetycznych są umiarkowane.²³

Karwedylol nie jest usuwany podczas dializy, ponieważ nie przenika przez błonę dializacyjną, prawdopodobnie z powodu silnego wiązania z białkami osocza.²⁴

Niewydolność serca

W badaniu przeprowadzonym u 24 pacjentów pochodzenia japońskiego z niewydolnością serca, klirens enancjomerów R- i S-karwedylolu był znacząco mniejszy niż wcześniej obliczony klirens u zdrowych osób. Wyniki te wskazują, że farmakokinetyka obu enancjomerów karwedylolu ulega istotnym zmianom w związku z niewydolnością serca.²⁵