Właściwości farmakodynamiczne karwedylolu

Karwedylol jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej alfa i beta-adrenolityków (kod ATC: C 07 AG 02). Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania i wielokierunkowe efekty terapeutyczne, które zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Karwedylol stanowi racemiczną mieszaninę dwóch enancjomerów (R- i S-karwedylolu), wykazujących zróżnicowane właściwości farmakologiczne. Mechanizm działania obejmuje:²

• Blokadę receptorów beta-adrenergicznych, związaną głównie z enancjomerem S, nieselektywną dla receptorów beta1- i beta2-adrenergicznych³
• Blokadę receptorów alfa1-adrenergicznych, za którą odpowiedzialne są oba enancjomery⁴
• Słabą do umiarkowanej aktywność blokującą kanały wapniowe, występującą przy wyższych stężeniach⁵

Ważne jest, że karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, natomiast podobnie jak propranolol posiada właściwości stabilizujące błonę komórkową.⁶

Efekty farmakodynamiczne naczyniowe

Działanie farmakodynamiczne karwedylolu na układ naczyniowy obejmuje kilka mechanizmów:⁷

• Zmniejszenie oporu naczyń obwodowych poprzez selektywną blokadę receptorów alfa1-adrenergicznych⁸
• Zwiększenie przepływu krwi w określonych łożyskach naczyniowych (np. krążenie skórne) dzięki działaniu blokującemu kanały wapniowe⁹
• Hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez blokadę receptorów beta, co prowadzi do zmniejszenia uwalniania reniny i rzadszego zatrzymywania płynów w organizmie¹⁰
• Łagodzenie wzrostu ciśnienia krwi wywołanego przez fenylefrynę (agonistę receptora alfa1-adrenergicznego), bez wpływu na wzrost ciśnienia wywołany przez angiotensynę II¹¹

Właściwości ochronne i przeciwutleniające

Karwedylol wykazuje działanie ochronne na narządy, co wykracza poza jego podstawowe działanie blokujące receptory adrenergiczne:¹²

• Silne właściwości przeciwutleniające związane z obydwoma enancjomerami¹³
• Zdolność wychwytywania wolnych rodników tlenowych¹⁴
• Zmniejszenie stresu oksydacyjnego potwierdzone pomiarami różnych markerów podczas długotrwałego leczenia karwedylolem¹⁵
• Działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka¹⁶

Istotną właściwością karwedylolu jest brak niekorzystnego wpływu na profil lipidowy. Lek utrzymuje prawidłowy stosunek lipoprotein o dużej gęstości do lipoprotein o małej gęstości (HDL/LDL).¹⁷

Skuteczność kliniczna karwedylolu

Leczenie nadciśnienia tętniczego

Karwedylol, jako beta-adrenolityk rozszerzający naczynia krwionośne, wykazuje korzystniejszy profil działania w porównaniu do tradycyjnych leków beta-adrenolitycznych:¹⁸

• Obniżeniu ciśnienia tętniczego nie towarzyszy zwiększenie całkowitego oporu obwodowego, co jest typowe dla leków blokujących wyłącznie receptory beta-adrenergiczne¹⁹
• Czynność serca ulega jedynie niewielkiemu zwolnieniu²⁰
• Przepływ nerkowy i czynność nerek nie ulegają zmianie²¹
• Przepływ obwodowy pozostaje na niezmienionym poziomie, co powoduje, że ziębnięcie kończyn (często obserwowane przy leczeniu beta-adrenolitykami) występuje rzadko²²

Nadciśnienie tętnicze z zaburzeniami czynności nerek

Badania otwarte potwierdziły skuteczność karwedylolu w leczeniu pacjentów z różnymi zaburzeniami czynności nerek:²³

• Pacjenci z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym²⁴
• Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek²⁵
• Pacjenci poddawani hemodializoterapii²⁶
• Pacjenci po przeszczepieniu nerki²⁷

Karwedylol powoduje stopniowe obniżanie ciśnienia tętniczego zarówno w dniach dializy, jak i w dniach bez dializy, a jego działanie hipotensyjne jest porównywalne do wyników uzyskiwanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁸ W badaniach porównawczych z udziałem pacjentów hemodializowanych karwedylol okazał się bardziej skuteczny i lepiej tolerowany niż antagoniści wapnia.²⁹

Choroba wieńcowa

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową wykazano przeciwniedokrwienne i przeciwdławicowe działanie karwedylolu.³⁰ Badania hemodynamiczne potwierdziły, że podawanie karwedylolu prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego, co stanowi istotny mechanizm działania kardioprotekcyjnego.³¹

Przewlekła niewydolność serca

Stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory lub przewlekłą niewydolnością serca wywiera korzystny wpływ na:³²

• Parametry hemodynamiczne³³
• Frakcję wyrzutową lewej komory³⁴
• Wymiary lewej komory³⁵

Zaburzenia czynności nerek i niewydolność serca

Karwedylol wykazuje szczególne korzyści u pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami nerek i niewydolnością serca:³⁶

• Zmniejsza wskaźniki zachorowalności i śmiertelności u dializowanych pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową³⁷
• Redukuje śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność z powodu niewydolności serca u pacjentów z niewydolnością serca z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą nerek niezależną od dializy³⁸
• Zmniejsza liczbę pierwszych hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą nerek³⁹

Metaanaliza badań klinicznych z kontrolą placebo, prowadzonych z udziałem ponad 4000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego, wykazała, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (z objawową lub bezobjawową niewydolnością serca) prowadzi do:^{4000) z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego pokazują, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory z obecną lub nieobecną objawową niewydolnością serca, prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.”>40}

• Zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny⁴¹
• Zmniejszenia liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca⁴²

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego

Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (badanie CAPRICORN) oceniało stosowanie karwedylolu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤ 40%, indeks skurczowy serca ≤ 1,3).⁴³

Badanie CAPRICORN nie wykazało istotnego statystycznie zmniejszenia ilości zgonów z dowolnej przyczyny lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (8% zmniejszenie vs placebo, p=0,297).⁴⁴ Jednakże wykazało ono istotne korzyści w zakresie innych punktów końcowych:⁴⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedylolu u dzieci i młodzieży nie zostały w pełni ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i wielkość przeprowadzonych badań klinicznych.⁴⁶ Dostępne badania koncentrowały się głównie na leczeniu niewydolności serca u dzieci, która różni się od choroby występującej u dorosłych pod względem cech i etiologii.⁴⁷

Wyniki dotychczasowych badań nad stosowaniem karwedylolu w populacji pediatrycznej wskazują, że:⁴⁸

• Szereg badań wstępnych i obserwacyjnych wykazało możliwe korzystne działanie karwedylolu, w tym badania nad niewydolnością serca wtórną do dystrofii mięśniowej⁴⁹
• Dowody dotyczące skuteczności z randomizowanych badań kontrolowanych są sprzeczne i niejednoznaczne⁵⁰
• Zdarzenia niepożądane w tych badaniach były na ogół porównywalne między grupami leczonymi karwedylolem i grupami kontrolnymi⁵¹

Ze względu na małą liczbę uczestników w porównaniu z badaniami z udziałem dorosłych oraz ogólny brak optymalnego schematu dawkowania u dzieci i młodzieży, dostępne dane nie są wystarczające do ustalenia profilu bezpieczeństwa karwedylolu w tej grupie wiekowej.⁵²

W konsekwencji, stosowanie karwedylolu u dzieci budzi obawy dotyczące bezpieczeństwa i nie jest zalecane, ponieważ brakuje istotnych informacji dotyczących stosunku korzyści do ryzyka w tej populacji.⁵³