Działania niepożądane karboplatyny

Karboplantyna, będąca pochodną platyny o działaniu przeciwnowotworowym, charakteryzuje się specyficznym profilem działań niepożądanych, który należy dokładnie monitorować podczas terapii. Profil bezpieczeństwa leku został określony na podstawie danych z obserwacji 1893 pacjentów otrzymujących karboplatynę w monoterapii oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Zaburzenia hematologiczne – główne działanie ograniczające dawkę

Mielosupresja stanowi najistotniejsze działanie toksyczne ograniczające wielkość dawki karboplatyny. U pacjentów z wyjściowo prawidłowymi parametrami morfologii krwi obserwowano: małopłytkowość z liczbą płytek poniżej 50 000/mm³ (u 25% pacjentów), neutropenię z liczbą granulocytów poniżej 1000/mm³ (u 18% pacjentów) oraz leukopenię z liczbą białych krwinek poniżej 2000/mm³ (u 14% pacjentów). Nadir obserwuje się zwykle około 21. dnia terapii.²

Szczególnie nasilona mielotoksyczność występuje u pacjentów:

• wcześniej leczonych, zwłaszcza cisplatyną
• z zaburzeniami czynności nerek
• z niskim stopniem sprawności

³

Należy zwrócić uwagę, że jednoczesne stosowanie karboplatyny z innymi lekami mielosupresyjnymi może nasilać zahamowanie czynności szpiku kostnego.⁴ Powikłania w postaci zakażeń i krwawień związanych z mielosupresją obserwowano odpowiednio u 4% i 5% pacjentów, przy czym powikłania te doprowadziły do zgonu u mniej niż 1% pacjentów.⁵

Niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny poniżej 8 g/dL wystąpiła u 15% pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi. Częstość występowania niedokrwistości zwiększa się wraz ze wzrostem ekspozycji na karboplatynę.⁶

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Dominującym objawem są wymioty, które występują u 65% pacjentów, u jednej trzeciej przybierając ciężki charakter. Nudności bez wymiotów odnotowano u dodatkowych 15% pacjentów.⁷ Objawy te pojawiają się zazwyczaj z opóźnieniem (6-12 godzin po podaniu leku) i ustępują w ciągu 24 godzin. Większą skłonność do wymiotów obserwuje się u pacjentów wcześniej leczonych, szczególnie cisplatyną.⁸

Inne dolegliwości żołądkowo-jelitowe obejmują:

• ból brzucha (u 8% pacjentów)
• biegunkę (u 6% pacjentów)
• zaparcia (u 6% pacjentów)
• zapalenie błon śluzowych
• rzadko: zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki

⁹

Zaburzenia nefrologiczne

Przy stosowaniu standardowych dawek karboplatyny zaburzenia czynności nerek występują niezbyt często, nawet bez stosowania intensywnego nawadniania i wymuszonej diurezy. Obserwuje się jednak:

• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (u 6% pacjentów)
• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (u 14% pacjentów)
• Zwiększenie stężenia kwasu moczowego (u 5% pacjentów)

Zmiany te mają zwykle łagodny charakter i są odwracalne u około połowy pacjentów.¹⁰

Najczulszym wskaźnikiem czynności nerek u pacjentów otrzymujących karboplatynę jest klirens kreatyniny. U 27% pacjentów z wyjściową wartością klirensu kreatyniny ≥60 mL/min obserwowano obniżenie tego parametru podczas leczenia.¹¹

Częstość i nasilenie nefrotoksyczności mogą zwiększać się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku wystąpienia umiarkowanych (klirens kreatyniny 41-59 mL/min) lub ciężkich (klirens kreatyniny 21-40 mL/min) zaburzeń czynności nerek konieczne jest zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.¹²

Zaburzenia neurologiczne

Neuropatia obwodowa (głównie parestezje i osłabienie głębokich odruchów ścięgnistych) wystąpiła u 4% pacjentów. Podwyższone ryzyko dotyczy:

• pacjentów powyżej 65. roku życia
• pacjentów wcześniej leczonych cisplatyną
• pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie karboplatyną

¹³

Klinicznie istotne zaburzenia zmysłów, takie jak zaburzenia widzenia i zmiany smaku, wystąpiły u 1% pacjentów. Łączna częstość występowania neurologicznych działań niepożądanych jest wyższa u pacjentów otrzymujących karboplatynę w terapii skojarzonej, co może wiązać się z dłuższą skumulowaną ekspozycją.¹⁴

Rzadko obserwowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) oraz udaru naczyniowo-mózgowego.¹⁵

Zaburzenia słuchowe

Ototoksyczność manifestująca się jako uszkodzenia słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000-8000 Hz) stwierdzono w badaniach audiometrycznych z częstością 15%. Bardzo rzadko raportowano przypadki niedosłuchu.¹⁶

U pacjentów z uszkodzeniami narządu słuchu spowodowanymi wcześniejszym leczeniem cisplatyną może dojść do dalszego pogorszenia słuchu podczas terapii karboplatyną.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z prawidłowymi wynikami początkowymi obserwowano zaburzenia funkcji wątroby, w tym:

• podwyższenie stężenia bilirubiny całkowitej (u 5% pacjentów)
• podwyższenie aktywności SGOT/AspAT (u 15% pacjentów)
• podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej (u 24% pacjentów)

Zmiany te mają zwykle łagodny charakter i są odwracalne u około połowy pacjentów.¹⁸

U pacjentów otrzymujących bardzo duże dawki karboplatyny, zwłaszcza w kontekście autologicznego przeszczepu szpiku kostnego, obserwowano znaczące zwiększenie wartości parametrów wątrobowych. Rzadko po podaniu dużych dawek leku odnotowywano przypadki ostrej, piorunującej martwicy komórek wątroby.¹⁹

Zaburzenia immunologiczne

Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po podaniu leku. Obejmują one:

• obrzęk twarzy
• duszność
• tachykardię
• niskie ciśnienie tętnicze
• pokrzywkę
• wstrząs anafilaktyczny
• skurcz oskrzeli

Reakcje te, podobne do obserwowanych po podaniu innych produktów zawierających platynę, mogą prowadzić do zgonu i wymagają odpowiedniego leczenia objawowego.²⁰

Zaburzenia metaboliczne i elektrolitowe

Zaburzenia elektrolitowe manifestują się jako zmniejszenie stężenia:

• sodu (u 29% pacjentów)
• potasu (u 20% pacjentów)
• wapnia (u 22% pacjentów)
• magnezu (u 29% pacjentów)

Utrata elektrolitów jest zwykle niewielka i przebiega bez objawów klinicznych. Szczególnie zgłaszano przypadki wczesnej hiponatremii.²¹

Inne zaburzenia metaboliczne obejmują:

• hiperurykemię
• jadłowstręt
• odwodnienie
• zespół rozpadu guza

²²

Inne rzadkie działania niepożądane

• Nowotwory wtórne: Po podaniu karboplatyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym zgłaszano wtórne nowotwory złośliwe (w tym białaczkę promielocytową, która wystąpiła 6 lat po monoterapii karboplatyną i poprzedzającym ją napromienianiu).²³
• Zespół hemolityczno-mocznicowy²⁴
• Zaburzenia układu krążenia: niewydolność serca, zator, nadciśnienie, niedociśnienie tętnicze²⁵
• Zaburzenia płucne: śródmiąższowa choroba płuc, skurcz oskrzeli²⁶
• Reakcje miejscowe: pieczenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk, pokrzywka, martwica w związku z wynaczynieniem²⁷
• Inne: łysienie, gorączka, dreszcze, zapalenie błon śluzowych, osłabienie, złe samopoczucie, zaburzenia smaku²⁸

Tabela działań niepożądanych karboplatyny

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane karboplatyny według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów MedDRA.<sup data-drug="Carboplatin Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, z użyciem następujących kategorii częstości: Bardzo często (≥ 1/10), Często (≥ 1/100 do < 1/10), Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), Bardzo rzadko (29

<sup data-drug="Carboplatin Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="* Prowadzące do zgonu u < 1% pacjentów, prowadzące do zgonu zaburzenia sercowo-naczyniowe u 30

Szczególne aspekty bezpieczeństwa stosowania karboplatyny

Bezpieczeństwo u osób starszych

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat są bardziej narażeni na wystąpienie neuropatii obwodowej. Należy u nich monitorować funkcje neurologiczne, a w razie konieczności dostosować dawkowanie leku.³¹

Monitoring pacjentów podczas terapii

Ze względu na potencjalne działania niepożądane karboplatyny, konieczne jest regularne monitorowanie:

• Parametrów hematologicznych (liczba krwinek – nadir około 21. dnia)
• Funkcji nerek (stężenie kreatyniny, klirens kreatyniny, azot mocznikowy)
• Funkcji wątroby (bilirubina, transaminazy, fosfataza alkaliczna)
• Stężenia elektrolitów (szczególnie sód, potas, wapń, magnez)
• Funkcji neurologicznych (objawy neuropatii)
• Słuchu (audiometria, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na cisplatynę)

³²

Szczególne grupy ryzyka

Szczególną ostrożność należy zachować u następujących grup pacjentów:

1. Pacjenci wcześniej leczeni cisplatyną (zwiększone ryzyko neuropatii i ototoksyczności)
2. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (konieczne dostosowanie dawki)
3. Pacjenci z niskim stopniem sprawności (zwiększone ryzyko mielosupresji)
4. Pacjenci otrzymujący równocześnie inne leki mielosupresyjne
5. Pacjenci w wieku podeszłym (>65 lat)

³³

Działania niepożądane prowadzące do zgonu

Niektóre działania niepożądane karboplatyny mogą prowadzić do zgonu. Należą do nich:

• Powikłania zakażeń i krwawień związane z mielosupresją (u <1% pacjentów)
• Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, zator i udar mózgu (u <1% pacjentów)
• Reakcje anafilaktyczne

<sup data-drug="Carboplatin Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Powikłania te spowodowały śmierć u mniej niż 1% pacjentów. […] * Prowadzące do zgonu u < 1% pacjentów, prowadzące do zgonu zaburzenia sercowo-naczyniowe u 34