Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Bulgaplin, charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym. Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny wykazują podobieństwo u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu 1 godziny, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po dawkach wielokrotnych. Biodostępność po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co istotne – nie zależy od wielkości dawki. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko, po 24-48 godzinach od rozpoczęcia podawania dawek wielokrotnych.²

Spożywanie posiłków jednocześnie z pregabaliną wpływa na parametry wchłaniania leku. Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania, co skutkuje zmniejszeniem wartości Cmax o około 25-30% oraz opóźnieniem czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że podawanie pregabaliny z pokarmem nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień wchłaniania leku, co ma znaczenie dla praktyki klinicznej.³

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne potwierdziły zdolność pregabaliny do przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Ponadto, pregabalina przenika przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic. U ludzi pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym wynosi około 0,56 L/kg, co wskazuje na umiarkowany stopień dystrybucji w tkankach. Ważną cechą farmakologiczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co ogranicza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z tych połączeń.⁴

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym stopniem metabolizmu w organizmie człowieka. Badania z użyciem radioaktywnie znakowanej pregabaliny wykazały, że około 98% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Główny metabolit pregabaliny – N-metylowa pochodna – stanowi zaledwie 0,9% podanej dawki. W trakcie badań przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z enancjomeru S do enancjomeru R, co świadczy o stabilności stereoizomerycznej cząsteczki.⁵

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują bezpośrednią proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma kluczowe znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.⁶

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializoterapii niezbędne jest dostosowanie dawki leku, zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.⁷

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek stosowanych w praktyce klinicznej farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy, co znacząco ułatwia przewidywanie parametrów farmakokinetycznych. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są stosunkowo niewielkie i nie przekraczają 20%. Parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek wielokrotnych można przewidzieć na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu.<sup data-drug="Bulgaplin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (8

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Na podstawie badań klinicznych ustalono, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza brak konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od płci pacjenta.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje ścisłą zależność od klirensu kreatyniny, co ma istotne implikacje kliniczne. Pregabalina jest efektywnie usuwana z osocza podczas zabiegów hemodializy – 4-godzinna sesja hemodializy zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%.¹⁰

Ponieważ eliminacja pregabaliny odbywa się głównie drogą nerkową, u pacjentów z obniżoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki. Po zabiegu hemodializy należy podać dodatkową dawkę leku, aby utrzymać właściwe stężenie terapeutyczne.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Dotychczas nie przeprowadzono dedykowanych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc jednak pod uwagę fakt, że pregabalina nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, zaburzenia czynności wątroby nie powinny znacząco wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że u pacjentów z hepatopatią zwykle nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka pregabaliny została szczegółowo zbadana u dzieci i młodzieży z padaczką, przy zastosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Badaniem objęto różne grupy wiekowe: od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat oraz od 12 do 16 lat.¹³

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i mieścił się w przedziale od 0,5 do 2 godzin od podania dawki. Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC wykazywały liniowy wzrost wraz ze zwiększaniem dawki w każdej z analizowanych grup wiekowych.¹⁴

Interesującą obserwacją jest fakt, że u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg wartość AUC była niższa o 30% w porównaniu z pacjentami o wyższej masie ciała. Wynika to z większego klirensu pregabaliny skorygowanego względem masy ciała, który u tych pacjentów był o 43% wyższy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁵

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji jest krótszy u dzieci niż u dorosłych i wynosi średnio od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁶

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens kreatyniny jest istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, a masa ciała istotnie wpływa na pozorną objętość dystrybucji. Zależności te są podobne zarówno u pacjentów pediatrycznych, jak i dorosłych.¹⁷

Należy podkreślić, że farmakokinetyka pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy nie została dotychczas ustalona.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny wraz z wiekiem. Zjawisko to jest zgodne z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny związanym z procesem starzenia. U pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek, może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny.¹⁹

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę) zbadano u 10 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wykazano, że laktacja ma niewielki wpływ lub nie ma żadnego wpływu na farmakokinetykę pregabaliny.²⁰

Pregabalina przenika do mleka kobiecego, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym w mleku wynosi około 76% stężenia obserwowanego w osoczu matki. Na podstawie szacunkowych obliczeń, zakładając średnie dzienne spożycie mleka przez dziecko na poziomie 150 mL/kg masy ciała/dobę, można określić dawkę pregabaliny przyjmowaną przez dziecko. Przy dawce stosowanej u matki wynoszącej 300 mg/dobę, dziecko przyjmowałoby około 0,31 mg/kg masy ciała/dobę pregabaliny. Natomiast przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę wartość ta wzrastałaby do 0,62 mg/kg masy ciała/dobę. Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²¹

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych pregabaliny