Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna leku Bulgaplin, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbólowych znanych jako gabapentynoidy (kod ATC: N02BF02). Chemicznie pregabalina jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i ma strukturę określaną jako kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania pregabaliny polega na wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja ta jest kluczowa dla efektów terapeutycznych obserwowanych w różnych stanach chorobowych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego o różnym podłożu. Wykazano jej efektywność szczególnie w trzech kluczowych jednostkach chorobowych: neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu neuropatycznym związanym z urazem rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność leku w innych modelach bólu neuropatycznego.³

Ocenę pregabaliny przeprowadzono w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania: badania trwające do 13 tygodni z dawkowaniem dwa razy na dobę (BID) oraz badania trwające do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że oba schematy dawkowania charakteryzowały się porównywalnym profilem bezpieczeństwa oraz skuteczności.⁴

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, zarówno w bólu neuropatycznym pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego, efekt przeciwbólowy był szybki i utrzymywał się przez cały okres terapii. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia, co jest istotną informacją kliniczną wskazującą na szybki początek działania leku.⁵

Analiza odpowiedzi na leczenie w kontrolowanych badaniach klinicznych w obwodowym bólu neuropatycznym wykazała istotną przewagę pregabaliny nad placebo. U 35% pacjentów leczonych pregabaliną obserwowano poprawę o co najmniej 50% w wynikach skali bólu, podczas gdy w grupie placebo taki efekt osiągnęło tylko 18% pacjentów. Szczegółowa analiza z uwzględnieniem senności jako działania niepożądanego wykazała, że wśród pacjentów nieodczuwających senności, poprawę o co najmniej 50% zaobserwowano u 33% osób leczonych pregabaliną i 18% otrzymujących placebo. Natomiast wśród pacjentów, u których wystąpiła senność, taką poprawę odnotowano u 48% osób w grupie pregabaliny i zaledwie u 16% w grupie placebo.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym w ośrodkowym bólu neuropatycznym również wykazano przewagę pregabaliny nad placebo. Poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o co najmniej 50% stwierdzono u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Padaczka – terapia skojarzona

Skuteczność i bezpieczeństwo pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki oceniano w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego, zastosowano schematy dawkowania dwa razy na dobę (BID) lub trzy razy na dobę (TID), a uzyskane profile bezpieczeństwa i skuteczności dla obu schematów były porównywalne.⁸

Kluczową obserwacją było szybkie działanie przeciwpadaczkowe – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych było zauważalne już przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 lat oraz młodzieży nie zostały definitywnie określone. Dostępne są jednak pewne dane z badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej.¹⁰

W badaniu farmakokinetyki i tolerancji, obejmującym pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n = 65), profil działań niepożądanych był podobny do obserwowanego u dorosłych.¹¹

Przeprowadzono szereg badań oceniających pregabalinę w populacji pediatrycznej:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku 4-16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa roczne, otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem odpowiednio 54 i 431 pacjentów pediatrycznych z padaczką w wieku 3 miesięcy-16 lat

Wyniki tych badań wykazały, że u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych pacjentów z padaczką występowały takie działania niepożądane jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych.¹²

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność pregabaliny u pacjentów pediatrycznych (w wieku 4-16 lat) w trzech grupach terapeutycznych: grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg masy ciała/dobę (maksymalnie 150 mg/dobę), grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg masy ciała/dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) oraz grupa placebo. Wyniki wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

• 40,6% w grupie leczonej pregabaliną 10 mg/kg/dobę (p = 0,0068 vs placebo)
• 29,1% w grupie leczonej pregabaliną 2,5 mg/kg/dobę (p = 0,2600 vs placebo)
• 22,6% w grupie placebo

Wyniki te wskazują na zależny od dawki efekt terapeutyczny pregabaliny, przy czym istotną statystycznie skuteczność wykazano tylko dla wyższej dawki.¹³

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem najmłodszych pacjentów (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniano efekt pregabaliny w dawkach 7 mg/kg masy ciała/dobę, 14 mg/kg masy ciała/dobę w porównaniu do placebo. Analiza zmiany częstości napadów wykazała następujące rezultaty:

Wyniki wskazują, że tylko wyższa dawka pregabaliny (14 mg/kg/dobę) znacząco zmniejszała przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223), natomiast dawka 7 mg/kg/dobę nie wykazała istotnej poprawy.¹⁴

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). Badanie objęło 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 pacjentów pediatrycznych (5-16 lat). Uczestników przydzielono do grup otrzymujących jako terapię wspomagającą pregabalinę w dawkach:

• 5 mg/kg masy ciała/dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• 10 mg/kg masy ciała/dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Analiza wyników nie wykazała istotnej przewagi pregabaliny nad placebo. Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, był zbliżony we wszystkich grupach i wynosił odpowiednio: 41,3% (pregabalina 5 mg/kg/dobę), 38,9% (pregabalina 10 mg/kg/dobę) i 41,7% (placebo).¹⁵

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina była również oceniana w monoterapii u nowo zdiagnozowanych pacjentów z padaczką w 56-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym lek podawano według schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID). Wyniki badania nie wykazały równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do kluczowego punktu końcowego, którym był 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Należy jednak podkreślić, że zarówno pregabalina, jak i lamotrygina charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁶

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• 6 kontrolowanych badaniach trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, także w leczeniu GAD zaobserwowano szybki początek działania pregabaliny. Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, mierzone za pomocą standaryzowanej skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), było widoczne już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni zaobserwowano istotną klinicznie poprawę (definiowaną jako co najmniej 50% redukcja całkowitej punktacji w skali HAM-A od rozpoczęcia badania do punktu końcowego) u 52% pacjentów leczonych pregabaliną, podczas gdy w grupie placebo taki efekt uzyskało 38% pacjentów. Różnica ta potwierdza skuteczność pregabaliny w uogólnionych zaburzeniach lękowych.¹⁸

Wpływ na narząd wzroku

W ramach oceny bezpieczeństwa pregabaliny przeprowadzono szczegółową analizę wpływu leku na narząd wzroku. W kontrolowanych badaniach klinicznych niewyraźne widzenie zgłaszał większy odsetek pacjentów leczonych pregabaliną niż pacjentów otrzymujących placebo. Istotnym jest fakt, że u większości pacjentów objaw ten ustępował w miarę kontynuacji leczenia, co sugeruje rozwój tolerancji na to działanie niepożądane.¹⁹

W ramach kompleksowej oceny okulistycznej w kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzono szereg specjalistycznych badań wzroku u ponad 3600 pacjentów. Badania te obejmowały:

• ocenę ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały:

• zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany pola widzenia wykryto u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany w badaniach dna oka stwierdzono u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Dane te wskazują, że pregabalina może wpływać na funkcje wzrokowe, jednak różnice między grupą aktywnie leczoną a placebo są niewielkie, a w przypadku zmian dna oka odsetek zmian był nawet mniejszy w grupie pregabaliny.²⁰