Przedkliniczna charakterystyka bezpieczeństwa stosowania leku Bellergot

W ramach oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego Bellergot (zawierającego ergotaminy winian 0,3 mg, atropinę 0,1 mg oraz fenobarbital 20,0 mg) szczególną uwagę poświęcono danym przedklinicznym dotyczącym potencjalnego działania teratogennego i neurotoksycznego składników preparatu. Dostępne badania koncentrują się głównie na fenolu barbitalu jako składniku budzącym największe obawy w kontekście bezpieczeństwa rozwojowego.¹

Potencjał teratogenny fenobarbitalu

Opublikowane badania przedkliniczne na gryzoniach jednoznacznie wykazały, że fenobarbital wykazuje działanie teratogenne prowadzące do różnorodnych wad morfologicznych. Obserwacje te zostały potwierdzone w licznych eksperymentach na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.²

Wśród obserwowanych malformacji rozwojowych najczęściej i najbardziej konsekwentnie raportowaną we wszystkich badaniach przedklinicznych wadą był rozszczep podniebienia. Ponadto, w zależności od gatunku i protokołu badawczego, zanotowano również występowanie innych defektów rozwojowych:³

• Przepuklina pępowinowa – nieprawidłowość polegająca na przemieszczeniu zawartości jamy brzusznej przez wadliwie zamknięty pierścień pępkowy
• Rozszczep kręgosłupa – wada cewy nerwowej prowadząca do niezamknięcia kanału kręgowego
• Egzencefalia – ciężka wada rozwojowa polegająca na częściowym lub całkowitym braku kości czaszki z odsłoniętą tkanką mózgową
• Exomphalosis – wytrzewienie, czyli przemieszczenie narządów jamy brzusznej na zewnątrz ciała
• Zrośnięcie żeber – nieprawidłowy rozwój klatki piersiowej prowadzący do fuzji sąsiadujących żeber

Należy podkreślić, że powyższe wady, poza rozszczepem podniebienia, obserwowano z różną częstotliwością w zależności od badania i gatunku zwierząt laboratoryjnych.⁴

Wpływ na rozwój neurologiczny

Poza działaniem teratogennym, dane przedkliniczne wskazują również na potencjalnie niekorzystny wpływ fenobarbitalu na rozwój układu nerwowego. Ekspozycja na fenobarbital w okresie ciąży lub na wczesnych etapach rozwoju postnatalnego u szczurów i/lub myszy prowadziła do zaburzeń neurorozwojowych.⁵

Warto zaznaczyć, że wyniki badań w tym zakresie nie są w pełni spójne, jednak zaobserwowano następujące zaburzenia funkcji poznawczych i behawioralnych:⁶

• Zmiany w aktywności lokomotorycznej – zaburzenia dotyczące wzorców ruchu i ogólnej aktywności ruchowej u młodych osobników
• Upośledzenie zdolności poznawczych – deficyty w zakresie pamięci, uwagi i innych funkcji kognitywnych
• Zaburzenia procesów uczenia się – nieprawidłowości w nabywaniu nowych umiejętności i przyswajaniu informacji

Należy podkreślić, że brak jest w dostępnych materiałach szczegółowych danych przedklinicznych odnośnie bezpieczeństwa stosowania pozostałych składników preparatu Bellergot: ergotaminy winianu oraz atropiny w kontekście ich potencjalnego wpływu teratogennego czy neurotoksycznego.⁷