Właściwości farmakokinetyczne azytromycyny

Charakterystyka farmakokinetyczna azytromycyny jest istotnym elementem wiedzy klinicznej, pozwalającym na optymalizację terapii przy zastosowaniu tego antybiotyku makrolidowego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych parametrów farmakokinetycznych leku Azithromycin Teva, dostępnego w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach 250 mg i 500 mg.¹

Wchłanianie

Biodostępność azytromycyny po podaniu doustnym wynosi około 37%. Po przyjęciu leku, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – po 2-3 godzinach. W przypadku jednorazowej dawki 500 mg podanej doustnie, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 0,4 μg/mL.²

Dystrybucja

Azytromycyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie. Wyniki badań kinetycznych jednoznacznie wskazują, że stężenia azytromycyny w tkankach są znacząco wyższe niż w osoczu – mogą być nawet do 50 razy większe niż maksymalne stężenie osiągane w osoczu. Świadczy to o silnym powinowactwie leku do tkanek.³

Szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia są wysokie stężenia leku w tkankach docelowych, takich jak płuca, migdałki oraz prostata. Po pojedynczej dawce 500 mg, stężenia w tych tkankach przekraczają wartości MIC90 (minimalne stężenie hamujące wzrost 90% szczepów) dla patogenów najczęściej wywołujących zakażenia w tych lokalizacjach.⁴

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że azytromycyna osiąga wysokie stężenia w fagocytach. Co istotne, w procesie aktywnej fagocytozy dochodzi do uwalniania azytromycyny w wyższych stężeniach niż z fagocytów nieaktywnych. Przekłada się to na wysokie stężenia leku w ogniskach zapalnych, co ma kluczowe znaczenie terapeutyczne.⁵

Wiązanie azytromycyny z białkami osocza charakteryzuje się zmiennością zależną od stężenia. Przy stężeniu 0,5 μg/mL wiązanie wynosi około 12%, natomiast przy niższym stężeniu 0,05 μg/mL wzrasta do 52%. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VVs) wynosi 31,1 L/kg, co potwierdza zdolność leku do szerokiej dystrybucji w organizmie.⁶

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania azytromycyny w fazie eliminacji z osocza jest ściśle skorelowany z okresem półtrwania w tkankach i wynosi od 2 do 4 dni. Ta długa faza eliminacji pozwala na stosowanie leku w wygodnych schematach dawkowania, często krótszych niż w przypadku innych antybiotyków.⁷

Azytromycyna jest wydalana z organizmu dwoma głównymi drogami:

• Przez nerki – około 12% podanej dożylnie dawki azytromycyny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 3 dni⁸
• Przez wątrobę – azytromycyna jest głównie wydalana z żółcią zarówno w postaci niezmienionej, jak i w formie metabolitów⁹

W żółci zidentyfikowano dziesięć metabolitów azytromycyny, które powstają w następujących procesach:

• N- i O-demetylacji
• Hydroksylacji pierścieni deoksyaminowych
• Hydroksylacji pierścieni aglikonowych
• Połączenia z koniugatem kladynozy

Na podstawie porównania wyników badań przeprowadzonych metodą chromatografii cieczowej oraz testów mikrobiologicznych stwierdzono, że metabolity nie odgrywają istotnej roli w aktywności przeciwdrobnoustrojowej azytromycyny.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

U pacjentów z lekkim do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR 10-80 mL/min), po podaniu azytromycyny w jednorazowej dawce doustnej 1 g, obserwuje się niewielkie zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• Zwiększenie wartości Cmax o 5,1%
• Zwiększenie wartości AUC0-120 o 4,2%

w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (GFR >80 mL/min).^{80 mL/min).”>11}

Natomiast u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zmiany są znacznie bardziej wyraźne:

• Zwiększenie wartości Cmax o 61%
• Zwiększenie wartości AUC0-120 o 35%

w porównaniu z wartościami prawidłowymi.¹²

Niewydolność wątroby

U pacjentów z lekkim do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych azytromycyny w surowicy w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Interesującym zjawiskiem kompensacyjnym jest zwiększone wydalanie azytromycyny z moczem u tych pacjentów, co prawdopodobnie ma na celu zrównoważenie zmniejszonego klirensu wątrobowego.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka azytromycyny u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) jest generalnie zbliżona do opisywanej u młodych dorosłych. Obserwuje się jednak pewne różnice:

• U kobiet w podeszłym wieku maksymalne stężenia azytromycyny są większe o 30-50%, jednakże nie stwierdza się kumulacji leku¹⁴
• Wartości AUC u osób w podeszłym wieku są większe o około 29% w porównaniu z młodymi ochotnikami (w wieku <40 lat) przy zastosowaniu pięciodniowego schematu leczenia^{65 lat) stwierdzano wartości AUC większe (29%) niż u młodych ochotników (w wieku 15}

Powyższe zmiany nie są jednak uznawane za istotne klinicznie, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.^{65 lat) stwierdzano wartości AUC większe (29%) niż u młodych ochotników (w wieku 16}

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę azytromycyny badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat, którym podawano lek w różnych postaciach farmaceutycznych (kapsułki, granulat lub zawiesina). Zastosowano następujący schemat dawkowania:

• 10 mg/kg mc. w pierwszym dniu leczenia
• 5 mg/kg mc. od 2. do 5. dnia leczenia

¹⁷

Analiza parametrów farmakokinetycznych w populacji pediatrycznej wykazała:

• U niemowląt i dzieci w wieku od 7 miesięcy do 5 lat stężenia maksymalne Cmax wynosiły 224 μg/L po trzech dniach stosowania
• U dzieci w wieku od 6 do 15 lat stężenia maksymalne Cmax wynosiły 383 μg/L

Wartości te są nieznacznie mniejsze niż stężenia osiągane u osób dorosłych.¹⁸

Okres półtrwania (t½) azytromycyny u starszych dzieci i młodzieży wynosi około 36 godzin, co mieści się w zakresie wartości występujących u dorosłych pacjentów.¹⁹

* Dotyczy kobiet w podeszłym wieku
** W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek