Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Azacitidine Onko 25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania nad azacytydyną dostarczyły ważnych informacji dotyczących jej potencjalnej genotoksyczności, kancerogenności oraz wpływu na rozrodczość. Dane te są kluczowe dla zrozumienia pełnego profilu bezpieczeństwa leku azacytydyna przed zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Właściwości genotoksyczne

W badaniach przedklinicznych wykazano, że azacytydyna wykazuje działanie genotoksyczne, indukując mutacje genów oraz aberracje chromosomowe w układach komórkowych in vitro zarówno bakterii, jak i ssaków. Te właściwości wskazują na potencjalne ryzyko uszkodzenia materiału genetycznego, co ma istotne znaczenie przy ocenie ryzyka stosowania tego leku.²

Potencjał kancerogenny

Potencjalne działanie rakotwórcze azacytydyny było przedmiotem szczegółowych badań na modelach zwierzęcych, w tym na myszach i szczurach.³

Badania na myszach

U samic myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo trzy razy w tygodniu przez okres 52 tygodni, zaobserwowano powstawanie nowotworów układu krwiotwórczego.⁴ W innym badaniu, trwającym 50 tygodni, myszy otrzymujące azacytydynę dootrzewnowo wykazywały zwiększoną częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym, a także guzów płuc, sutków i skóry. Dane te wskazują na szeroki zakres potencjalnych efektów kancerogennych azacytydyny w różnych tkankach i narządach.⁵

Badania na szczurach

W badaniach zdolności rakotwórczej przeprowadzonych na szczurach wykazano zwiększoną częstość występowania guzów jądra po zastosowaniu azacytydyny.⁶

Toksyczność rozwojowa i embriotoksyczność

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ azacytydyny na rozwój embrionalny i płodowy, które dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnego ryzyka stosowania tego leku u kobiet w ciąży.

Badania wczesnej embriotoksyczności wykazały, że pojedyncze wstrzyknięcie dootrzewnowe azacytydyny podczas organogenezy prowadziło do wewnątrzmacicznej śmierci płodu z częstością wynoszącą 44%, co manifestowało się zwiększoną resorpcją zarodków.⁷

Nieprawidłowości rozwojowe u myszy

U myszy, które otrzymały azacytydynę podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego, zaobserwowano nieprawidłowości rozwojowe w mózgu. Wskazuje to na potencjalne ryzyko teratogenne związane z ekspozycją na azacytydynę w specyficznych okresach rozwoju płodowego.⁸

Nieprawidłowości rozwojowe u szczurów

W przypadku szczurów, azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją, natomiast wykazywała wyraźne działanie embriotoksyczne, gdy podawano ją podczas organogenezy.⁹

Nieprawidłowości rozwojowe płodu obserwowane u szczurów podczas organogenezy po podaniu azacytydyny obejmowały:

• Nieprawidłowości OUN: egzencefalia (brak czaszki pokrywającej mózg) oraz przepuklina mózgowa
• Anomalie kończyn: mikromelia (nieprawidłowo małe kończyny), stopa zdeformowana, syndaktylia (zrośnięcie palców), oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
• Inne wady rozwojowe: mikroftalmia (zmniejszone gałki oczne), mikrognatia (niedorozwój żuchwy), wytrzewienie (nieprawidłowe umiejscowienie narządów wewnętrznych poza jamą ciała), obrzęk oraz nieprawidłowości żeber¹⁰

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne dostarczyły również istotnych danych na temat wpływu azacytydyny na płodność zarówno samców, jak i samic.

Wpływ na płodność samców myszy

Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami nienarażonymi na działanie tego leku prowadziło do obniżonej płodności oraz utraty potomstwa w późniejszych fazach rozwoju płodowego i pourodzeniowego. Wskazuje to na potencjalne szkodliwe działanie azacytydyny na komórki rozrodcze męskie.¹¹

Wpływ na płodność samców szczurów

U samców szczurów, którym podawano azacytydynę, zaobserwowano szereg niekorzystnych efektów na układ rozrodczy i płodność:

• Utrata masy jąder i najądrza
• Obniżona liczba plemników
• Obniżony współczynnik ciąż
• Zwiększenie liczby płodów nieprawidłowych
• Zwiększona liczba straconych płodów przez samice szczurów pokryte przez samce eksponowane na azacytydynę¹²

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na istotne ryzyko związane ze stosowaniem azacytydyny, szczególnie w kontekście jej potencjalnego działania genotoksycznego, kancerogennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Informacje te powinny być brane pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leku u pacjentów, zwłaszcza u osób w wieku rozrodczym lub planujących posiadanie potomstwa.¹³