Działania niepożądane leku Azacitidine Onko

Azacitidine Onko (25 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań) zawiera jako substancję czynną azacytydynę w ilości 100 mg na fiolkę. Po przygotowaniu, każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Profil bezpieczeństwa leku został szczegółowo określony w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Profil bezpieczeństwa – ogólny przegląd

Działania niepożądane potencjalnie lub prawdopodobnie związane z podawaniem azacytydyny zaobserwowano u 97% pacjentów. Profil bezpieczeństwa został określony w oparciu o dane pochodzące z badań klinicznych dotyczących pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS), przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML), ostrą białaczką szpikową (AML) oraz doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu.²

Ciężkie działania niepożądane

W kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były neutropenia z gorączką (8,0%) oraz niedokrwistość (2,3%). W badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921) odnotowano szereg ciężkich działań niepożądanych, w tym zakażenia takie jak posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%), które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Ponadto raportowano trombocytopenię (3,5%), reakcje nadwrażliwości (0,25%) oraz różne zdarzenia krwotoczne, w tym krwotok mózgowy (0,5%), krwotok żołądkowo-jelitowy (0,8%) oraz krwotok śródczaszkowy (0,5%).³

Działania niepożądane u pacjentów z MDS, CMML i AML (20-30% blastów w szpiku)

Podczas terapii azacytydyną u pacjentów z MDS, CMML i AML z 20-30% blastów w szpiku najczęściej zgłaszano:

• Reakcje hematologiczne (71,4%) – obejmujące trombocytopenię, neutropenię i leukopenię, zazwyczaj stopnia 3.-4.
• Zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%) – przede wszystkim nudności i wymioty, zazwyczaj stopnia 1.-2.
• Odczyny w miejscu podania (77,1%) – zazwyczaj stopnia 1.-2.

Te grupy działań niepożądanych stanowią najczęstsze zaburzenia obserwowane w populacji pacjentów z mniejszym odsetkiem blastów w szpiku.⁴

Działania niepożądane u starszych pacjentów z AML (>30% blastów w szpiku)

W populacji pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej z AML, u których odsetek blastów w szpiku przekraczał 30%, obserwowano specyficzny profil działań niepożądanych. W badaniu AZA-AML-001 najczęstsze ciężkie działania niepożądane (≥10%) w grupie otrzymującej azacytydynę to:

• Gorączka neutropeniczna (25,0%)
• Zapalenie płuc (20,3%)
• Gorączka (10,6%)

Do rzadziej występujących ciężkich działań niepożądanych (poniżej 10%) zaliczano posocznicę (5,1%), niedokrwistość (4,2%), posocznicę neutropeniczną (3,0%), zakażenie dróg moczowych (3,0%), trombocytopenię (2,5%), neutropenię (2,1%), zapalenie tkanki łącznej (2,1%), zawroty głowy (2,1%) oraz duszność (2,1%).⁵

Najczęściej zgłaszanymi (≥30%) działaniami niepożądanymi podczas leczenia azacytydyną w tej grupie pacjentów były:

• Zdarzenia żołądkowo-jelitowe: zaparcia (41,9%), nudności (39,8%), biegunka (36,9%) – zazwyczaj stopnia 1.-2.
• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka (37,7%) – zazwyczaj stopnia 1.-2.
• Zdarzenia hematologiczne: gorączka neutropeniczna (32,2%) i neutropenia (30,1%) – zazwyczaj stopnia 3.-4.

Powyższy profil działań niepożądanych wskazuje na większe ryzyko poważnych powikłań infekcyjnych oraz hematologicznych u pacjentów starszych z większym odsetkiem blastów w szpiku.⁶

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia kompleksowe zestawienie działań niepożądanych związanych z leczeniem azacytydyną, zaobserwowanych zarówno w głównych badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML, jak i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane są pogrupowane według układów narządowych oraz częstości występowania zgodnie z największą częstością obserwowaną w głównych badaniach klinicznych.⁷

Szczegółowe niebezpieczeństwa i powikłania

Powikłania hematologiczne

Najpoważniejszymi powikłaniami hematologicznymi związanymi z terapią azacytydyną są neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość, które często osiągają stopień 3.-4. Szczególnie niebezpieczna jest gorączka neutropeniczna, która była jednym z najczęstszych ciężkich działań niepożądanych (8,0% w populacji MDS/CMML/AML z 20-30% blastów oraz aż 25% u starszych pacjentów z AML z >30% blastów). Powikłania hematologiczne mogą prowadzić do konieczności opóźnienia podania kolejnych dawek leku, modyfikacji dawkowania lub przerwania terapii.⁸

Powikłania infekcyjne

Ze względu na często występującą supresję szpiku kostnego, pacjenci leczeni azacytydyną są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji. Najczęstsze ciężkie powikłania infekcyjne to zapalenie płuc (2,5% w populacji MDS/CMML/AML z 20-30% blastów i aż 20,3% u starszych pacjentów z AML) oraz posocznica neutropeniczna (0,8% w populacji MDS/CMML/AML z 20-30% blastów). U starszych pacjentów z AML ryzyko infekcji jest szczególnie wysokie, z częstością występowania posocznicy sięgającą 5,1%. Zakażenia mogą prowadzić do poważnych powikłań, a nawet śmierci.⁹

Powikłania żołądkowo-jelitowe

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są bardzo powszechne podczas terapii azacytydyną. U pacjentów z MDS/CMML/AML z 20-30% blastów częstość zdarzeń żołądkowo-jelitowych wynosi 60,6%, natomiast u starszych pacjentów z AML najczęstszymi objawami są zaparcia (41,9%), nudności (39,8%) i biegunka (36,9%). Chociaż większość tych działań ma nasilenie stopnia 1.-2., to mogą one prowadzić do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych i pogorszenia stanu ogólnego pacjenta. Rzadziej występują ciężkie powikłania takie jak krwotoki żołądkowo-jelitowe (0,8%).¹⁰

Reakcje w miejscu podania

Odczyny w miejscu podania są bardzo częstym działaniem niepożądanym podczas leczenia azacytydyną, występującym u 77,1% pacjentów. Większość reakcji ma nasilenie stopnia 1.-2. i obejmuje rumień, ból, zasinienie, krwiak, stan zapalny oraz stwardnienie w miejscu podania. W rzadkich przypadkach może dojść do martwicy w miejscu podania, co stanowi poważne powikłanie wymagające interwencji medycznej.¹¹

Powikłania krążeniowe i neurologiczne

Wśród ciężkich powikłań neurologicznych związanych z terapią azacytydyną należy wymienić zdarzenia krwotoczne, w tym krwotok mózgowy (0,5%) i krwotok śródczaszkowy (0,5%). Powikłania te, choć występują stosunkowo rzadko, mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia. U pacjentów starszych z AML obserwowano również zawroty głowy (2,1% ciężkich przypadków) oraz inne zaburzenia neurologiczne.¹²

Reakcje nadwrażliwości

Podczas terapii azacytydyną mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie przypadki (0,25%). Chociaż częstość ich występowania jest stosunkowo niska, to mogą one stanowić poważne zagrożenie dla pacjenta, wymagające natychmiastowej interwencji medycznej.¹³

Rzadkie ciężkie powikłania

Do rzadszych, ale potencjalnie zagrażających życiu powikłań związanych z terapią azacytydyną należą:

• Niewydolność wątroby i postępująca śpiączka wątrobowa
• Niewydolność nerek i kwasica cewek nerkowych
• Zespół rozpadu guza
• Martwicze zapalenie powięzi
• Choroba śródmiąższowa płuc
• Ciężkie reakcje skórne jak ostra gorączkowa neutrofilowa dermatoza i piodermia zgorzelinowa

Choć występują one niezbyt często, wymagają ścisłego monitorowania pacjenta i szybkiego wdrożenia odpowiedniego postępowania terapeutycznego.<sup data-drug="Azacitidine Onko" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (14