Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny

Azacytydyna jest lekiem stosowanym w leczeniu zespołów mielodysplastycznych (MDS), przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML) oraz ostrej białaczki szpikowej (AML). Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem różnych grup pacjentów i dróg podania.¹

Wchłanianie

Badania farmakokinetyczne wykazały, że azacytydyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu podskórnym. Po pojedynczym podaniu podskórnym dawki 75 mg/m² powierzchni ciała, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 750 ± 403 ng/mL już po 30 minutach od podania, co stanowi pierwszy punkt pobierania próbek. Biodostępność bezwzględna azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu do podania dożylnego (przy dawce 75 mg/m² pc.) wynosi około 89%, na podstawie pola powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC).²

Zarówno pole powierzchni pod krzywą (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wykazują w przybliżeniu proporcjonalność do dawki w zakresie od 25 do 100 mg/m² powierzchni ciała, co świadczy o przewidywalnej kinetyce leku w tym przedziale dawkowania.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu azacytydyny, średnia objętość dystrybucji wynosi 76 ± 26 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję leku do tkanek. Klirens układowy azacytydyny po podaniu dożylnym wynosi 147 ± 47 l/h.⁴

Metabolizm

Na podstawie danych z badań in vitro można stwierdzić, że metabolizm azacytydyny prawdopodobnie nie angażuje izoenzymów cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferaz (UGT), sulfotransferaz (SULT) ani transferaz glutationowych (GST).⁵

Azacytydyna podlega dwóm głównym procesom metabolicznym:

• Spontanicznej hydrolizie – proces zachodzący bez udziału enzymów
• Deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej – specyficzny enzym katalizujący przemianę leku

Badania przeprowadzone na ludzkich frakcjach wątrobowych S9 wykazały, że tworzenie metabolitów azacytydyny przebiega niezależnie od NADPH, co dodatkowo potwierdza, że w jej metabolizmie nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁶

Indukcja i hamowanie enzymów metabolizujących

Badania in vitro z wykorzystaniem hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 μM do 100 μM (czyli nawet 30-krotnie wyższych niż stężenia osiągane w praktyce klinicznej) nie indukuje izoenzymów CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5.⁷

Dodatkowo, badania oceniające potencjał hamujący azacytydyny wobec różnych izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) wykazały brak hamowania przy stężeniach do 100 μM. Na podstawie powyższych danych można stwierdzić, że indukcja lub hamowanie enzymów CYP przez azacytydynę w stężeniach osiąganych klinicznie w osoczu jest mało prawdopodobne.⁸

Eliminacja

Azacytydyna jest szybko eliminowana z osocza. Średni czas półtrwania w fazie eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynosi 41 ± 8 minut. Przy standardowym schemacie dawkowania 75 mg/m² podskórnie raz na dobę przez 7 dni nie obserwuje się kumulacji leku.⁹

Główną drogą eliminacji azacytydyny i(lub) jej metabolitów jest wydalanie nerkowe. Po podaniu dożylnym i podskórnym znakowanej ¹⁴C-azacytydyny, odpowiednio 85% i 50% podanej radioaktywności wykrywano w moczu, podczas gdy mniej niż 1% wykrywano w kale.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę azacytydyny u dzieci i młodzieży badano w dwóch głównych badaniach klinicznych: AZA-JMML-001 oraz AZA-AML-004.¹¹

Badanie AZA-JMML-001

W badaniu AZA-JMML-001 analizowano farmakokinetykę u 10 pacjentów pediatrycznych z zespołem mielodysplastycznym (MDS) oraz 18 pacjentów z młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML). Mediana wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 roku (zakres 1,9-15 lat), a pacjentów z JMML – 2,1 roku (zakres 0,2-6,9 lat).¹²

Po dożylnym podaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc., maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane było szybko, w ciągu 0,083 godziny (około 5 minut), zarówno u pacjentów z MDS, jak i JMML. Średnia geometryczna Cmax wynosiła odpowiednio 1797,5 ng/mL u pacjentów z MDS i 1066,3 ng/mL u pacjentów z JMML. Średnia geometryczna AUC0-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 ng·h/mL i 240,2 ng·h/mL.¹³

Objętość dystrybucji u pacjentów pediatrycznych wynosiła średnio 103,9 l dla MDS i 61,1 l dla JMML. Ekspozycja osoczowa na azacytydynę była wyższa u pacjentów z MDS, jednak w obu grupach obserwowano umiarkowaną do wysokiej zmienność między pacjentami, zarówno dla AUC, jak i Cmax.¹⁴

Czas półtrwania (t1/2) był krótki w obu grupach pediatrycznych i wynosił średnio 0,4 godziny dla MDS i 0,3 godziny dla JMML. Klirens wynosił odpowiednio 166,4 l/h i 148,3 l/h.¹⁵

Porównanie danych farmakokinetycznych dzieci i młodzieży z danymi od dorosłych pacjentów z MDS (badanie AZA-2002-BA-002) wykazało, że średnie wartości Cmax i AUC0-t azacytydyny po podaniu dożylnym były podobne (2750 ng/mL u dorosłych vs 2841 ng/mL u dzieci i młodzieży oraz 1025 ng·h/mL u dorosłych vs 882,1 ng·h/mL u dzieci i młodzieży).¹⁶

Badanie AZA-AML-004

W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką szpikową (AML). Mediana wieku pacjentów wynosiła 6,7 lat (zakres 2-12 lat).¹⁷

Po podaniu wielokrotnym dawki 100 mg/m², średnie geometryczne Cmax i AUC0-tau w dniu 7. cyklu 1. wynosiły odpowiednio 1557 ng/mL i 899,6 ng·h/mL, z obserwowaną dużą zmiennością międzyosobniczą (współczynnik zmienności wynosił odpowiednio 201,6% i 87,8%). Lek szybko osiągał Cmax z medianą czasu wynoszącą 0,090 godziny (5,4 minuty) po podaniu dożylnym.¹⁸

Średni geometryczny czas półtrwania (t1/2) wynosił 0,380 godziny (22,8 minuty). Średnia geometryczna klirensu i objętości dystrybucji wyniosła odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l.¹⁹

Ekspozycja na azacytydynę u dzieci z nawrotem molekularnym AML po pierwszej całkowitej remisji (CR1) była porównywalna z ekspozycją u dzieci z MDS i JMML, a także z ekspozycją u dorosłych pacjentów z MDS.²⁰

Niewydolność nerek

Badania farmakologiczne wykazały, że niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na profil farmakokinetyczny azacytydyny, zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu podskórnym.²¹

Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² pc., średnie wartości ekspozycji (AUC oraz Cmax) zwiększyły się u pacjentów z:

• Łagodną niewydolnością nerek o 11-21%
• Umiarkowaną niewydolnością nerek o 15-27%
• Ciężką niewydolnością nerek o 41-66%

w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²²

Pomimo tych różnic, ekspozycja u pacjentów z niewydolnością nerek mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dlatego azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem ścisłej obserwacji pacjentów w celu wykrycia potencjalnej toksyczności.²³

Inne specjalne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ następujących czynników na farmakokinetykę azacytydyny:

• Niewydolności wątroby
• Płci
• Wieku
• Rasy

Ponadto, nie badano formalnie wpływu znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny, mimo że enzym ten odgrywa istotną rolę w przemianie leku.²⁴

Parametry farmakokinetyczne azacytydyny w różnych grupach pacjentów