Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny – wprowadzenie

Farmakokinetyka atorwastatyny obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu. Atorwastatyna, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wpływają na jej skuteczność i profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych atorwastatyny w postaci leku Atorvasterol.¹

Wchłanianie atorwastatyny

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmₐₓ) osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalność wchłaniania do wielkości zastosowanej dawki, co oznacza przewidywalny wzrost ekspozycji przy zwiększaniu dawkowania.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych Atorvasterol jest bardzo wysoka i wynosi od 95% do 99% w porównaniu z biodostępnością atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Jednakże bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi tylko około 12%, co jest konsekwencją dwóch głównych procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się do krążenia systemowego oraz szybkiego metabolizmu w wątrobie, określanego jako efekt pierwszego przejścia.³

Pomimo niskiej biodostępności bezwzględnej, ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%, co zapewnia odpowiednią skuteczność terapeutyczną. Jest to związane z aktywnością metabolitów atorwastatyny, które również wykazują działanie hamujące na reduktazę HMG-CoA.⁴

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu atorwastatyna wykazuje szeroki zakres dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek. Atorwastatyna charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym ≥98%. Tak wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na biodostępność leku i może być istotny w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.⁵

Atorwastatyna jest również substratem dla transporterów wątrobowych, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), co ma znaczenie dla jej wychwytywania przez wątrobę. Ponadto, atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy tego leku.⁶

Metabolizm atorwastatyny

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4. W wyniku tego procesu powstają orto- i para-hydroksylowane pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Te metabolity podlegają dalszym przemianom w procesie glukuronidacji.⁷

Istotnym aspektem metabolizmu atorwastatyny jest fakt, że jej metabolity, szczególnie orto- i para-hydroksylowane pochodne, wykazują aktywność farmakologiczną porównywalną z substancją macierzystą. W badaniach in vitro wykazano, że hamowanie reduktazy HMG-CoA przez te metabolity jest równoważne z działaniem obserwowanym dla atorwastatyny. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, obserwowanej w krwi krążącej, przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom atorwastatyny.⁸

Eliminacja z organizmu

Atorwastatyna jest metabolizowana zarówno w wątrobie, jak i poza nią, natomiast główną drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest fakt, że nie podlega ona w istotnym stopniu wątrobowo-jelitowej recyrkulacji.⁹

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Jednakże, ze względu na obecność aktywnych metabolitów, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi około 20 do 30 godzin. Ta przedłużona aktywność farmakologiczna pozwala na stosowanie leku raz na dobę.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są większe niż u młodych dorosłych. Pomimo tej różnicy, efekt terapeutyczny mierzony zmniejszeniem stężenia lipidów jest porównywalny w obu grupach wiekowych, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku wyłącznie na podstawie wieku.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci została oceniona w otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-17 lat w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium 2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l. W badaniu stosowano atorwastatynę w dawkach 5 lub 10 mg w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg w tabletkach powlekanych raz na dobę.¹²

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny u dzieci stwierdzono, że jedyną istotną współzmienną była masa ciała. Pozorny klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był porównywalny z obserwowanym u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała (skalowanie allometryczne). Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego (TC) w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.¹³

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka atorwastatyny wykazuje pewne różnice między kobietami a mężczyznami. U kobiet stwierdzono wyższe maksymalne stężenie (Cmₐₓ) atorwastatyny i jej czynnych metabolitów – o około 20% wyższe niż u mężczyzn. Z kolei pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) było u kobiet o około 10% mniejsze niż u mężczyzn.¹⁴

Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w efekcie terapeutycznym mierzonym wpływem na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Dlatego też nie ma potrzeby dostosowywania dawki atorwastatyny w zależności od płci.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Nie obserwuje się również zmian w skuteczności działania atorwastatyny na gospodarkę lipidową u pacjentów z niewydolnością nerek. W związku z tym, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania atorwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W przeciwieństwie do niewydolności nerek, niewydolność wątroby ma znaczący wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone. Maksymalne stężenie (Cmₐₓ) jest około 16 razy wyższe, a pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) około 11 razy większe niż u osób z prawidłową funkcją wątroby.¹⁷

Polimorfizm genetyczny SLOC1B1

Atorwastatyna, podobnie jak inne statyny, jest wychwytywana przez wątrobę za pośrednictwem transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1, kodującego OATP1B1, obserwuje się zmienioną farmakokinetykę atorwastatyny.¹⁸

Pacjenci z genotypem SLCO1B1 c.521CC mają 2,4-krotnie wyższą ekspozycję na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami o genotypie c.521TT. U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Zwiększona ekspozycja na atorwastatynę może prowadzić do podwyższonego ryzyka działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy.¹⁹

Wpływ polimorfizmu SLCO1B1 na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został dokładnie określony i wymaga dalszych badań.²⁰

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny