Właściwości farmakodynamiczne
Atorvasterol 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna, substancja czynna preparatu Atorvasterol, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, będąc inhibitorem reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Działanie to pozwala na skuteczne obniżanie poziomu cholesterolu oraz redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z różnymi postaciami hipercholesterolemii.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu limitującego syntezę cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są włączane do lipoprotein bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są metabolizowane głównie przez receptory o wysokim powinowactwie do LDL.²

Mechanizm działania atorwastatyny polega na zmniejszeniu stężenia cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do ograniczenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Dodatkowo, dochodzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza również wytwarzanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL krążących w organizmie. Prowadzi to do nasilonego i długotrwałego zwiększenia aktywności receptora LDL, przy jednoczesnej korzystnej modyfikacji jakościowej krążących cząsteczek LDL.³

Co istotne, atorwastatyna jest również skuteczna u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie innymi lekami hipolipemizującymi.⁴

Efektywność kliniczna w regulacji parametrów lipidowych

Badania kliniczne dotyczące zależności odpowiedzi od dawki wykazały, że atorwastatyna efektywnie redukuje poziomy lipidów w zakresie następujących parametrów:⁵

Jednocześnie atorwastatyna powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Takie działanie zostało potwierdzone u pacjentów z różnymi typami zaburzeń lipidowych, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, innymi postaciami hipercholesterolemii oraz hiperlipidemiami mieszanymi, również u pacjentów z cukrzycą typu 2.⁶

Udowodniono naukowo, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych (zarówno pierwotnych, jak i wtórnych) oraz redukuje śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁷

Skuteczność w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu typu compassionate use (stosowanie leku ze względów humanitarnych) z opcjonalną fazą dodatkową, uczestniczyło łącznie 335 pacjentów, z czego 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej podgrupie pacjentów średnia redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę stosowano w dawkach do 80 mg na dobę.⁸

Wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

Badanie REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniało wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Oceny dokonano przy użyciu ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową potwierdzoną angiograficznie.⁹

W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z podwójnie ślepą próbą wykonywano IVUS podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Porównanie skuteczności obu leków wykazało różnicę statystycznie znamienną na korzyść atorwastatyny (p=0,02).¹⁰

W grupie leczonej atorwastatyną obserwowano znaczne obniżenie parametrów lipidowych:

• Stężenie LDL-C obniżyło się z wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)<sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p11
• Stężenie cholesterolu całkowitego obniżyło się średnio o 34,1% (w grupie prawastatyny o 18,4%, p<0,0001)<sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p12
• Stężenie triglicerydów obniżyło się średnio o 20% (w grupie prawastatyny o 6,8%, p<0,0009)<sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p13
• Stężenie apolipoproteiny B obniżyło się średnio o 39,1% (w grupie prawastatyny o 22,0%, p<0,0001)<sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p14
• Stężenie HDL-C zwiększyło się średnio o 2,9% (w grupie prawastatyny o 5,6%, różnica nieistotna statystycznie)¹⁵
• Stężenie białka C-reaktywnego (CRP) zmniejszyło się średnio o 36,4% (w grupie prawastatyny o 5,2%, p<0,0001)<sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p16

Należy zaznaczyć, że ponieważ powyższe wyniki uzyskano dla dawki 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki leku. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W badaniu tym nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w kontekście prewencji pierwotnej i wtórnej epizodów sercowo-naczyniowych nie jest w pełni ustalone.¹⁷

Skuteczność w ostrym zespole wieńcowym

W badaniu MIRACL oceniano stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Terapię rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni.¹⁸

Wykazano, że leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do wystąpienia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się:

• zgon bez względu na przyczynę
• zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji

Efekt ten wskazywał na redukcję ryzyka o 16% (p=0,048). Do tego korzystnego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto jednak poziomu istotności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).¹⁹

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.²⁰

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową był oceniany w badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). To randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą objęło pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez wcześniejszego zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej i ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).²¹

U wszystkich uczestników badania stwierdzono co najmniej 3 z wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak: płeć męska, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, dodatni wywiad w kierunku choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, specyficzne zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria.^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>22}

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (według schematu opartego na amlodypinie lub atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).²³

Atorwastatyna wykazała istotny wpływ na zmniejszenie ryzyka względnego i bezwzględnego w następujących punktach końcowych:

Nie zaobserwowano istotnego statystycznie zmniejszenia śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).²⁴

W analizie podgrup wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Należy podkreślić, że choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice te nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej.²⁵

Zaobserwowano interesującą zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zostało znamiennie zredukowane u pacjentów przyjmujących atorwastatynę i leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], podczas gdy nie obserwowano takiego efektu u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].²⁶

Wpływ u pacjentów z cukrzycą typu 2

Wpływ atorwastatyny na zakończoną i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego badano również w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, bez wcześniejszych chorób układu krążenia oraz ze stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem triglicerydów ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl).²⁷

Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.²⁸

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny o medianie 3,9 lat.²⁹

Atorwastatyna znacząco zmniejszyła ryzyko wystąpienia różnych punktów końcowych:

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku czy wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję w zakresie wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).³⁰

Wpływ na nawrotowe udary mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.³¹

Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). W trakcie leczenia atorwastatyną średnie stężenie LDL-C osiągnęło poziom 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w grupie placebo – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.³²

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.³³

Dodatkowa analiza post hoc wykazała, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01), ale jednocześnie zwiększała częstość występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.³⁴

Odnotowano również zwiększone ryzyko udaru krwotocznego u pacjentów z następującymi charakterystykami:

• Pacjenci z przebytym udarem krwotocznym w momencie włączenia do badania: ryzyko udaru krwotocznego HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57 (7/45 w grupie atorwastatyny wobec 2/48 w grupie placebo); ryzyko udaru niedokrwiennego HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82 (3/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo).³⁵
• Pacjenci z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania: ryzyko udaru krwotocznego HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61 (20/708 w grupie atorwastatyny wobec 4/701 w grupie placebo); jednocześnie ryzyko udaru niedokrwiennego uległo zmniejszeniu HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02 (79/708 dla atorwastatyny wobec 102/701 dla placebo).³⁶

Powyższe obserwacje wskazują, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, może wystąpić zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego.³⁷

W analizie śmiertelności w podgrupach pacjentów, śmiertelność ogólna wynosiła:

• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym: 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo.³⁸
• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym: 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.³⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniono właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty: kohorta A obejmowała 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera, a kohorta B – 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera.⁴⁰

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła:

• W kohorcie A: 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę
• W kohorcie B: 10 mg w postaci tabletki na dobę

Dawka mogła być podwojona, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4, oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 41

U wszystkich pacjentów zaobserwowano szybkie obniżenie parametrów lipidowych – już w 2. tygodniu nastąpiło zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym zwiększono dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidowych było podobne w obu kohortach, niezależnie od dawkowania. W tygodniu 8. średnia procentowa redukcja w stosunku do początkowego stężenia LDL-C wyniosła około 40%, a TC około 30% w całym zakresie dawkowania.⁴²

W kolejnym badaniu z udziałem młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat, średni wiek 14,1 lat), pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni, a następnie wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.⁴³

Początkowo stosowano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę, którą zwiększano do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna istotnie zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo. ^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.”>44}

Dodatkowe badanie atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazało, że atorwastatyna (N=25) powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p< 0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).<sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p45

W badaniu dotyczącym leczenia pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym homozygotyczną FH) uczestniczyło 46 dzieci, które otrzymywały atorwastatynę w dawce zależnej od odpowiedzi klinicznej (niektórzy pacjenci otrzymywali nawet 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie prowadzono przez 3 lata i wykazało, że stężenie cholesterolu LDL uległo redukcji o 36%.⁴⁶

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym w zakresie redukcji zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii, a także u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.⁴⁷