Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania atorwastatyny

Bezpieczeństwo stosowania atorwastatyny zostało szczegółowo zbadane w warunkach przedklinicznych, obejmujących ocenę potencjału mutagennego, klastogennego, karcynogennego oraz wpływu na reprodukcję. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa atorwastatyny przed wprowadzeniem jej do stosowania u ludzi.¹

Potencjał mutagenny i klastogenny

Przeprowadzone badania obejmowały kompleksową ocenę potencjalnego działania mutagennego i klastogennego atorwastatyny. W tym celu wykonano serię czterech różnych testów in vitro oraz jedno badanie in vivo. Żadne z tych badań nie wykazało potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny, co wskazuje na brak genotoksyczności tej substancji w testowanych warunkach.²

Badania karcynogenności

Ocena potencjału karcynogennego atorwastatyny przeprowadzona została na modelach zwierzęcych, z różnymi wynikami w zależności od gatunku:

• Szczury: W badaniach na szczurach nie stwierdzono działania karcynogennego atorwastatyny, niezależnie od zastosowanej dawki.³
• Myszy: W przypadku myszy otrzymujących wyższe dawki atorwastatyny (powodujące AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) zaobserwowano:
  • Występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców
  • Występowanie raków wątrobowo-komórkowych u samic

Wyniki te wskazują na gatunkowo zależny potencjał karcynogenny atorwastatyny przy bardzo wysokich dawkach, przekraczających wielokrotnie dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.⁴

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą potencjalnie wpływać na rozwój zarodków lub płodów.⁵ W badaniach na różnych gatunkach zwierząt oceniono wpływ atorwastatyny na płodność oraz potencjalne działanie teratogenne:

• Wpływ na płodność: Atorwastatyna nie wpływała na płodność u szczurów, królików i psów.⁶
• Działanie teratogenne: Nie wykazano działania teratogennego atorwastatyny u badanych gatunków zwierząt.⁷
• Toksyczność dla płodu: W przypadku stosowania toksycznych dawek u ciężarnych samic szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu.⁸

Wpływ na rozwój postnatalny

Stosowanie wysokich dawek atorwastatyny u ciężarnych samic szczurów prowadziło do następujących efektów u potomstwa:

• Opóźniony rozwój potomstwa szczurów⁹
• Zmniejszona przeżywalność poporodowa potomstwa¹⁰

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania na szczurach dostarczyły ważnych informacji dotyczących dystrybucji atorwastatyny w organizmie:

• Potwierdzono przenikanie atorwastatyny przez łożysko u szczurów, co sugeruje możliwość ekspozycji płodu na działanie leku.¹¹
• Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do stężeń w mleku tych zwierząt.¹²
• Nie ma jednak jednoznacznych danych dotyczących wydzielania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego u ludzi.¹³

Powyższe dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa atorwastatyny, wskazując na jej niski potencjał mutagenny i klastogenny, ale sugerując konieczność zachowania ostrożności w przypadku stosowania podczas ciąży, szczególnie w wysokich dawkach, ze względu na możliwy wpływ na rozwój płodu i noworodka.¹⁴