Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, w szczególności inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu poprzez katalizowanie przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który stanowi prekursor steroli, w tym cholesterolu¹.

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny opiera się na kilku kluczowych procesach. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL².

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein w surowicy poprzez:

• Hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie³
• Zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL⁴
• Zmniejszenie wytwarzania LDL oraz ilości cząsteczek LDL⁵
• Nasilenie i utrzymanie zwiększonej aktywności receptora LDL przy jednoczesnej zmianie jakościowej krążących cząsteczek LDL⁶

Skuteczność kliniczna w różnych postaciach hipercholesterolemii

Badania dotyczące zależności odpowiedzi od wielkości dawki wykazały, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie poszczególnych parametrów lipidowych:

• Stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%
• LDL-C o 41-61%
• Apolipoproteiny B o 34-50%
• Triglicerydów o 14-33%

Jednocześnie lek powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1⁷.

Wyniki badań potwierdzają skuteczność atorwastatyny u pacjentów z:

• Heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• Innymi niż rodzinne postaciami hipercholesterolemii
• Hiperlipidemiami mieszanymi, włączając pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną⁸

Szczególnie istotne jest, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych⁹.

Skuteczność w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

Atorwastatyna wykazuje skuteczność również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi¹⁰. W wieloośrodkowym 8-tygodniowym badaniu klinicznym typu „compassionate use” z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, wzięło udział 335 pacjentów, z czego 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów odnotowano średnią procentową redukcję poziomu LDL-C o około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę¹¹.

Wpływ na rozwój miażdżycy

Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną na miażdżycę tętnic wieńcowych badano w studium REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study). W badaniu porównywano leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg u pacjentów z chorobą wieńcową, wykorzystując ultrasonografię wewnątrznaczyniową (IVUS). Badanie obejmowało 502 pacjentów, u których wykonano IVUS podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia¹².

Wyniki badania REVERSAL wykazały, że:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy¹³
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną¹⁴
• Różnica między grupami była statystycznie znamienna (p=0,02)¹⁵

Atorwastatyna powodowała także znaczące zmiany w parametrach lipidowych:

• Zmniejszenie stężenia LDL-C z 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)¹⁶
• Zmniejszenie całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001)<sup data-drug="Atorvastatin US Pharmacia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p17
• Zmniejszenie stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009)<sup data-drug="Atorvastatin US Pharmacia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia […] średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p18
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001)<sup data-drug="Atorvastatin US Pharmacia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia […] średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p19
• Zwiększenie stężenia HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, różnica nieistotna statystycznie)²⁰

Ponadto, atorwastatyna zmniejszała stężenie białka C-reaktywnego (CRP) średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek wynosił 5,2% (p<0,0001)<sup data-drug="Atorvastatin US Pharmacia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p21.

Skuteczność w ostrym zespole wieńcowym

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym badano w ramach studium MIRACL. W badaniu tym oceniano działanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni²².

Wyniki badania MIRACL wykazały, że atorwastatyna:

• Wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji)²³
• Redukowała ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego o 16% (p=0,048)²⁴
• Zmniejszała o 26% częstość ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018)²⁵

W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%)²⁶.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) oceniało wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl)²⁷.

Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, jak:

• Płeć męska
• Wiek ≥ 55 lat
• Palenie tytoniu
• Cukrzyca
• Dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia
• Stosunek TC:HDL-C > 6
• Choroba naczyń obwodowych
• Przerost lewej komory
• Przebyty incydent mózgowo-naczyniowy
• Swoiste zmiany w EKG
• Białkomocz lub albuminuria ^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>28}

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (opartye albo na amlodypinie, albo na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137)²⁹.

Wyniki badania ASCOT-LLA pokazały istotną redukcję ryzyka dla następujących punktów końcowych:

Powyższe wyniki opierają się na różnicy w częstości zdarzeń w okresie obserwacyjnym o medianie trwania 3,3 roku³⁰. Należy zaznaczyć, że śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie atorwastatyny i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie atorwastatyny i 82 w grupie placebo, p=0,51)³¹.

W analizie podgrup wykazano:

• Korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn (81% badanych), ale nie u kobiet (19% badanych), prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet³²
• Znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – atorwastatyna znacząco redukowała ryzyko głównego punktu końcowego u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], ale nie u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]³³

Badanie CARDS u pacjentów z cukrzycą

Badanie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniało wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, bez wcześniejszej historii chorób układu krążenia, z LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i TG ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl)³⁴.

Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka:

• Nadciśnienie tętnicze
• Aktualne palenie tytoniu
• Retinopatia
• Mikroalbuminuria lub makroalbuminuria³⁵

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410), a mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 lat³⁶.

Wyniki badania CARDS wykazały istotną redukcję ryzyka dla następujących punktów końcowych:

Badanie SPARCL u pacjentów po udarze mózgu

Badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniało wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie kolejnych udarów mózgu u 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy i nie mieli choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie³⁷.

Charakterystyka pacjentów w badaniu SPARCL:

• 60% pacjentów było płci męskiej
• Wiek 21-92 lata (średni wiek: 63 lata)
• Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l)
• Podczas leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo
• Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku³⁸

Wyniki badania SPARCL wykazały, że atorwastatyna w dawce 80 mg:

• Zmniejszała ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (udar mózgu prowadzący lub nieprowadzący do zgonu) o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe)³⁹
• Zmniejszała częstość występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)⁴⁰
• Zwiększała częstość występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02)⁴¹

Analiza podgrup wykazała zróżnicowany wpływ atorwastatyny w zależności od typu przebytego udaru:

• U pacjentów z przebytym udarem krwotocznym: zwiększone ryzyko ponownego udaru krwotocznego (7/45 vs 2/48; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) i podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 vs 2/48; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82)⁴²
• U pacjentów z przebytym udarem lakunarnym: zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (20/708 vs 4/701; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61) ale zmniejszone ryzyko udaru niedokrwiennego (79/708 vs 102/701; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)⁴³

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, bezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. W badaniu wzięło udział 39 dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat, podzielonych na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera⁴⁴

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg na dobę w Kohorcie A (tabletki do rozgryzania i żucia) i 10 mg na dobę w Kohorcie B (tabletki). Dawkę podwajano, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli lek był dobrze tolerowany<sup data-drug="Atorvastatin US Pharmacia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 45.

Wyniki pokazały, że:

• Już w tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B⁴⁶
• U pacjentów z podwojoną dawką obserwowano dodatkowe zmniejszenie po 2 tygodniach⁴⁷
• Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach⁴⁸
• W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C i TC w stosunku do wartości początkowych wynosiła odpowiednio około 40% i 30%⁴⁹

W drugim otwartym badaniu trwającym do trzech lat, uczestniczyło 271 dzieci i młodzieży obojga płci w wieku 6-15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Warunkiem włączenia było potwierdzenie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl)⁵⁰.

Dawkowanie w badaniu:

• Początkowa dawka u dzieci w stadium 1 w skali Tannera (n=139) poniżej 10 lat: 5 mg (tabletki do rozgryzania i żucia)⁵¹
• Początkowa dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych: 10 mg⁵²
• Możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l<sup data-drug="Atorvastatin US Pharmacia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 53
• Średnia ważona dawka u dzieci w wieku 6-9 lat: 19,6 mg⁵⁴
• Średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych: 23,9 mg⁵⁵

Długoterminowe wyniki wykazały, że atorwastatyna nie miała wpływu na żaden z parametrów wzrostu i rozwoju (wzrost, masa ciała, BMI, stadium rozwoju wg skali Tannera, ogólny rozwój i dojrzewanie) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych przez 3 lata⁵⁶.

Badanie z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną u dzieci w wieku 10-17 lat

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z otwartą fazą obserwacji wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez 26 tygodni, po czym wszyscy otrzymywali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni⁵⁷.

Dawkowanie w badaniu:

• Początkowa dawka: 10 mg atorwastatyny raz na dobę
• Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l po 4 tygodniach, dawkę zwiększano do 20 mg^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.”>58}

Wyniki pokazały, że podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie atorwastatyny w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo⁵⁹.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (n=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (n=31)<sup data-drug="Atorvastatin US Pharmacia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p60.

W badaniu typu „compassionate use” u 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji (niektórzy otrzymywali 80 mg na dobę) przez 3 lata, odnotowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 36%⁶¹.

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych⁶².

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w określonych grupach wiekowych i wskazaniach⁶³.