Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny obejmują szereg testów oceniających potencjał mutagenny, klastogenny, karcinogenny oraz wpływ na rozrodczość i rozwój zarodkowo-płodowy. Dane te stanowią istotny element charakterystyki bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Potencjał mutagenny i klastogenny

Atorwastatyna została poddana kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego w serii 4 różnych testów przeprowadzonych w warunkach in vitro oraz w 1 badaniu in vivo. Żaden z tych testów nie wykazał zdolności atorwastatyny do wywoływania mutacji genowych ani aberracji chromosomowych, co potwierdza brak potencjału mutagennego i klastogennego tego związku.²

Potencjał karcinogenny

Badania potencjału karcinogennego atorwastatyny przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych – szczurach i myszach. Wyniki wykazały różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na długotrwałą ekspozycję na lek:

• U szczurów nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny, niezależnie od stosowanej dawki³
• U myszy zaobserwowano zależne od dawki zmiany nowotworowe w wątrobie przy zastosowaniu wyższych dawek, uzyskujących ekspozycję systemową (AUC 0-24h) 6-11 razy wyższą niż u ludzi przyjmujących najwyższą zalecaną dawkę terapeutyczną⁴

W szczególności u myszy stwierdzono:

• U samców – występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych (łagodnych nowotworów wątroby)⁵
• U samic – występowanie raków wątrobowokomórkowych (złośliwych nowotworów wątroby)⁶

Wpływ na rozrodczość

Badania przedkliniczne wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA (hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A), do których należy atorwastatyna, mogą potencjalnie wpływać na rozwój zarodków i płodów.⁷ W przypadku atorwastatyny kompleksowe badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, króliki, psy) wykazały, że:

• Atorwastatyna nie wpływała na płodność badanych zwierząt⁸
• Nie wykazano działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe płodu) atorwastatyny⁹
• Przy stosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu¹⁰
• Wysokie dawki atorwastatyny podawane ciężarnym samicom szczurów powodowały opóźniony rozwój potomstwa oraz obniżoną przeżywalność poporodową¹¹

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania na modelach zwierzęcych dostarczyły istotnych informacji dotyczących dystrybucji atorwastatyny w organizmie:

• U szczurów wykazano przenikanie atorwastatyny przez barierę łożyskową¹²
• Stężenia atorwastatyny w osoczu szczurów są zbliżone do stężeń w mleku tych zwierząt¹³
• Nie ustalono, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego¹⁴

Powyższe dane przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny, szczególnie w kontekście potencjalnego wpływu na rozrodczość oraz wskazań do stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Należy podkreślić, że wyniki badań na zwierzętach nie zawsze przekładają się bezpośrednio na bezpieczeństwo stosowania u ludzi, jednak dostarczają ważnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem leku.