Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), stosowanym w leczeniu hiperlipidemii. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną atorwastatyny, mającą istotne znaczenie w kontekście jej stosowania klinicznego.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu. Stopień wchłaniania wykazuje proporcjonalność względem wielkości zastosowanej dawki leku. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi od 95% do 99% w porównaniu z biodostępnością roztworu doustnego tej samej substancji.²

Całkowita biodostępność układowa atorwastatyny jest jednak ograniczona i wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%. Ten stosunkowo niski poziom biodostępności systemowej przypisuje się dwóm głównym procesom: eliminacji leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed przedostaniem się do krążenia ogólnego oraz intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu w mechanizmie efektu pierwszego przejścia.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krążenia ogólnego atorwastatyna charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji, wynoszącą średnio około 381 litrów. Jest to wartość wskazująca na szeroki zakres przenikania leku do tkanek organizmu. Istotną cechą atorwastatyny jest jej bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, sięgające ≥98%, co może mieć znaczenie w kontekście interakcji z innymi lekami o podobnym profilu wiązania.⁴

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym głównie za pośrednictwem cytochromu P-450 3A4. W wyniku metabolizmu powstają orto- i para-hydroksylowe pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. W dalszej kolejności metabolity te ulegają glukuronidacji.⁵

Badania in vitro wykazały, że metabolity orto- i parahydroksylowe atorwastatyny wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością związku macierzystego. Istotny jest fakt, że około 70% całkowitej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA obecnej w krążeniu przypisuje się właśnie tym aktywnym metabolitom, co wydłuża efektywny czas działania leku mimo krótszego okresu półtrwania samej cząsteczki atorwastatyny.⁶

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana zarówno w wątrobie, jak i w tkankach pozawątrobowych. Główną drogą eliminacji leku i jego metabolitów jest wydalanie z żółcią do przewodu pokarmowego. Istotną informacją jest fakt, że atorwastatyna nie podlega w znaczącym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Jednak ze względu na obecność aktywnych metabolitów, czas działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin, co umożliwia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest zwiększone w porównaniu z młodymi osobami dorosłymi. Mimo tej różnicy w stężeniach, skuteczność atorwastatyny w zakresie obniżania stężenia lipidów jest porównywalna w obu grupach wiekowych, co nie uzasadnia rutynowej modyfikacji dawkowania u pacjentów geriatrycznych wyłącznie ze względu na wiek.⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny została zbadana w populacji pediatrycznej w ramach 8-tygodniowego badania z udziałem dzieci w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało dwie grupy uczestników: w stadium 1 według skali Tannera (N=15) oraz w stadium ≥2 według skali Tannera (N=24), u których początkowe stężenie LDL-C wynosiło ≥4 mmol/l.¹⁰

W zależności od stadium dojrzałości według skali Tannera, dzieciom podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia, albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych, raz na dobę. W analizie farmakokinetycznej populacji pediatrycznej stwierdzono, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę leku.¹¹

Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie dzieciom był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. W całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego.¹²

Płeć

Występują pewne różnice w farmakokinetyce atorwastatyny między kobietami a mężczyznami. U kobiet maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest około 20% wyższe niż u mężczyzn, natomiast pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest o około 10% mniejsze niż u mężczyzn. Te różnice nie miały jednak istotnego znaczenia klinicznego, gdyż nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic w skuteczności atorwastatyny w obniżaniu stężenia lipidów między obiema płciami.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, ani na skuteczność działania leku w zakresie modyfikacji profilu lipidowego. W związku z tym modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacząco zwiększone u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (w skali Child-Pugh B). U tych pacjentów obserwuje się znacznie wyższe wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax około 16-krotnie większe) oraz pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC około 11-krotnie większe) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Polimorfizm SLOC1B1

W procesie wychwytu wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA (w tym atorwastatyny) przez wątrobę uczestniczy transporter polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 kodującego ten transporter występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.¹⁶

Szczególne znaczenie ma wariant polimorficzny SLCO1B1 c.521CC, który wiąże się z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym genotypem możliwe jest genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Dokładny wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został jednak w pełni określony.¹⁷