Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, będąc inhibitorem reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to substancja aktywna o szczególnych właściwościach farmakodynamicznych, które warunkują jej skuteczność w leczeniu hiperlipidemii i chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość reakcji konwersji 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie trójglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.²

Działanie farmakodynamiczne

Hamując reduktazę HMG-CoA, atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu oraz stężenie lipoprotein w surowicy krwi. Efektem tego działania jest zahamowanie biosyntezy cholesterolu w wątrobie oraz zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL.³

Dodatkowo atorwastatyna wykazuje zdolność do zmniejszania wytwarzania LDL oraz liczby cząsteczek LDL. Lek powoduje znaczny i utrzymujący się wzrost aktywności receptora LDL, któremu towarzyszy korzystna zmiana jakości krążących cząsteczek LDL. Jest skuteczna w redukcji stężenia LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których zazwyczaj nie obserwowano reakcji na inne leki obniżające stężenie lipidów we krwi.⁴

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki ustalono, że atorwastatyna zmniejsza stężenie:

• cholesterolu całkowitego o 30% – 46%
• LDL-C o 41% – 61%
• apolipoproteiny B o 34% – 50%
• trójglicerydów o 14% – 33%

Jednocześnie lek powoduje zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, z innymi postaciami hipercholesterolemii oraz z hiperlipidemią mieszaną, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁵

Udowodniono, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz związaną z nimi śmiertelność.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Skuteczność atorwastatyny wykazano w 8-tygodniowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu typu „compassionate-use” z możliwością wydłużenia czasu leczenia. Spośród 335 pacjentów uczestniczących w badaniu, u 89 zdiagnozowano homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemię. U tych pacjentów stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o około 20% przy stosowaniu atorwastatyny w dawkach do 80 mg na dobę.⁷

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem standardowym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową. Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), która została wykonana u 502 pacjentów podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia.⁸

W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji zmian miażdżycowych. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych (główny punkt końcowy badania) w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Skuteczność atorwastatyny okazała się statystycznie znamienna w porównaniu do prawastatyny (p=0,02).⁹

Terapia atorwastatyną spowodowała znaczące zmiany w profilu lipidowym:

• Stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do średniej wartości 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)
• Stężenie cholesterolu całkowitego obniżyło się o 34,1% (vs 18,4% w grupie prawastatyny, p<0,0001)
• Stężenie trójglicerydów zmniejszyło się o 20% (vs 6,8% w grupie prawastatyny, p<0,0009)
• Stężenie apolipoproteiny B obniżyło się o 39,1% (vs 22,0% w grupie prawastatyny, p<0,0001)
• Stężenie HDL-C wzrosło o 2,9% (vs 5,6% w grupie prawastatyny, różnica nieistotna statystycznie)
• Stężenie CRP zmniejszyło się o 36,4% (vs 5,2% w grupie prawastatyny, p<0,0001)

Profil bezpieczeństwa i tolerancji w obu grupach pacjentów był porównywalny.<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do średniej wartości 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), zaś w grupie leczonej prawastatyną – ze średniej wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło także do istotnego zmniejszenia średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p<0,0001). Atorwastatyna zwiększała średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, w porównaniu do średnio 5,2% (p10

Należy zaznaczyć, że w badaniu tym nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, a wyniki uzyskane przy dawce 80 mg na dobę nie mogą być ekstrapolowane na mniejsze dawki. Znaczenie kliniczne uzyskanych wyników w odniesieniu do pierwotnego i wtórnego zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym wymaga dalszych badań.¹¹

Ostry zespół wieńcowy

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym oceniono w badaniu MIRACL, obejmującym 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538, placebo: n=1548) z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilną dławicą piersiową. Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni.¹²

Stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego, głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji. Stwierdzono zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048).¹³

Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe nie osiągnęły istotności statystycznej (łącznie – placebo: 22%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁴

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową został oceniony w badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez wcześniejszego zawału mięśnia sercowego lub dławicy piersiowej i ze stężeniem całkowitego cholesterolu ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl).¹⁵

Wszyscy pacjenci mieli co najmniej 3 predefiniowane czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, występowanie choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>16}

Pacjentom podawano leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5 168) lub placebo (n=5 137). Wyniki badania wykazały znaczącą redukcję ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych:¹⁷

¹⁸

Analiza podgrup wykazała, że korzystne działanie atorwastatyny wyraźnie zaobserwowano u mężczyzn (81% uczestników), lecz nie w grupie kobiet (19% uczestników) – prawdopodobnie z powodu niskiej częstości incydentów w tej podgrupie. Znaczącą zależność skuteczności leczenia od zastosowanego leku przeciwnadciśnieniowego odnotowano u pacjentów leczonych amlodypiną, gdzie atorwastatyna istotnie zmniejszyła ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008]. Natomiast u pacjentów leczonych atenololem nie zaobserwowano tego działania [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].¹⁹

Wpływ atorwastatyny u pacjentów z cukrzycą

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od 40 do 75 lat, bez wcześniejszej choroby układu krążenia, ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano co najmniej jeden z czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.²⁰

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana wynosiła 3,9 roku. Wyniki wskazały na znaczące zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie leczonej atorwastatyną:²¹

* Zakończony lub niezakończony zgonem AMI, niemy MI, zgon z powodu ostrej postaci CHD, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu
** Zakończony lub niezakończony zgonem AMI, niemy MI

²²

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku czy wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystny trend w odniesieniu do wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²³

Powtórny udar mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniono wpływ leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udaru u 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem, bez choroby wieńcowej w wywiadzie. W badanej grupie 60% stanowili mężczyźni, zakres wieku wynosił od 21 do 92 lat (średnia wieku 63 lata), a przeciętna wartość wyjściowa LDL wynosiła 133 mg/dl (3,4 mmol/l).²⁴

Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie leczonej atorwastatyną oraz 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie otrzymującej placebo. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,9 roku. Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszyła o 15% ryzyko pierwotnego punktu końcowego jakim był udar mózgu zakończony lub niezakończony zgonem (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05). Po korekcie uwzględniającej charakterystykę wyjściową pacjentów, wartości te wynosiły: HR 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03.²⁵

Analiza post-hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg zmniejszało częstość występowania udarów niedokrwiennych (9,2% vs. 11,6%, p=0,01), ale zwiększało częstość występowania udarów krwotocznych (2,3% vs. 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.²⁶

Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przebyli wcześniej udar krwotoczny (7/45 dla atorwastatyny vs. 2/48 dla placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) oraz u pacjentów z przebytym udarem zatokowatym mózgu (20/708 dla atorwastatyny vs. 4/701 dla placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61). Natomiast ryzyko udaru niedokrwiennego było zmniejszone u pacjentów z przebytym wcześniej udarem zatokowatym (79/708 dla atorwastatyny vs. 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).²⁷

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wyniosła 15,6% (7/45) dla atorwastatyny vs. 10,4% (5/48) w grupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym oraz 10,9% (77/708) dla atorwastatyny vs. 9,1% (64/701) dla placebo w grupie pacjentów z przebytym udarem zatokowatym mózgu.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo atorwastatyny u dzieci i młodzieży zbadano w 8-tygodniowym, otwartym badaniu u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono łącznie 39 pacjentów, podzielonych na dwie kohorty:²⁹

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera

³⁰

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w Kohorcie A oraz 10 mg na dobę w postaci tabletek w Kohorcie B. Dawkę podwajano, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l po 4 tygodniach leczenia i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana.<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletek. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 31

Już w 2. tygodniu leczenia u wszystkich pacjentów obserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano podwójną dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie tych parametrów już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe zmniejszenie parametrów lipidowych było podobne w obu kohortach, niezależnie od stosowanej dawki. W 8. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C i TC w stosunku do wartości początkowych wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.³²

W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej, w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥4 mmol/l (około 152 mg/dl).³³

W badaniu uczestniczyło 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Dawkowanie atorwastatyny było zróżnicowane w zależności od wieku:³⁴

• Początkowa dawka u dzieci poniżej 10 lat: 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia)
• Początkowa dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych: 10 mg (raz na dobę)

Istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast u dzieci w wieku 10 lat i starszych – 23,9 mg.<sup data-drug="Atorvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 35

Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co odpowiada około 233 (48) mg/dl. Wyniki badania przedstawiono w poniższej tabeli:³⁶

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości C; HDL-C = lipoproteina o wysokiej gęstości C; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B
„Miesiąc 36/ET” obejmował dane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przed ustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadku pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy
„*” = Miesiąc 30 N dla tego parametru wynosiła 207
„**” = Początek badania N dla tego parametru wyniosła 270
„***” = Miesiąc 36/ET N dla tego parametru wynosiła 243
„#” = g/l dla Apo B

³⁷

Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu atorwastatyny na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres 3 lat. Nie odnotowano wpływu leku na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.³⁸