Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Atorwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Atorvastatin Krka, została poddana szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym w celu oceny jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały ocenę potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu.¹

Potencjał mutagenny i klastogenny

Kompleksowa ocena potencjału mutagennego atorwastatyny została przeprowadzona z wykorzystaniem zestawu czterech różnych testów in vitro oraz jednej próby in vivo. Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań jednoznacznie wykluczyły właściwości mutagenne oraz klastogenne badanej substancji, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania mutacji genowych oraz uszkodzeń struktury chromosomów.²

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego zostały przeprowadzone na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach. W badaniach na szczurach nie zaobserwowano działania rakotwórczego atorwastatyny, niezależnie od zastosowanej dawki. Niemniej jednak, podczas badań na myszach odnotowano odmienne wyniki zależne od płci zwierzęcia.³

U myszy otrzymujących duże dawki atorwastatyny, odpowiadające 6-11 krotnie większej ekspozycji (mierzonej jako AUC0-24h) niż osiągana u ludzi przy najwyższej zalecanej dawce terapeutycznej, zaobserwowano:

• U samców – występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych
• U samic – rozwój nowotworów wątrobowokomórkowych

Należy podkreślić, że efekty te były obserwowane wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej zakres terapeutyczny stosowany u ludzi.⁴

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania dotyczące wpływu atorwastatyny na rozród i rozwój embrionalny zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Wyniki badań wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą potencjalnie wpływać na rozwój embrionów i płodów.⁵

W badaniach przeprowadzonych na trzech gatunkach zwierząt (szczury, króliki i psy) nie wykazano negatywnego wpływu atorwastatyny na:

• Płodność – zdolność do rozrodu nie została zaburzona
• Działanie teratogenne – nie zaobserwowano wywoływania wad rozwojowych u płodów

Jednakże zaobserwowano szkodliwy wpływ na płód w przypadkach, gdy atorwastatyna była podawana samicom w dawkach wywołujących toksyczność u matek. Efekt toksyczny wobec płodu był zatem wtórny do toksyczności matczynej, a nie bezpośrednim działaniem leku na płód.⁶

Wpływ na rozwój postnatalny

U szczurów, którym podawano wysokie dawki atorwastatyny w okresie ciąży i laktacji, zaobserwowano następujące efekty u potomstwa:

• Zwolniony rozwój potomstwa
• Zmniejszona przeżywalność poporodowa

Efekty te były widoczne wyłącznie przy zastosowaniu dawek atorwastatyny uznawanych za toksyczne dla matek.⁷

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że atorwastatyna przenika przez barierę łożyskową. Stężenie leku w osoczu płodu było zbliżone do stężenia osiąganego w mleku matki. Obserwacja ta wskazuje na możliwość ekspozycji płodu na działanie leku podczas ciąży oraz potomstwa w okresie karmienia.⁸

Należy zaznaczyć, że obecnie brak jest danych dotyczących przenikania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego. Nie można zatem jednoznacznie określić ryzyka ekspozycji niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące atorwastatynę.⁹