Właściwości farmakokinetyczne metylofenidatu chlorowodorku

Metylofenidat chlorowodorek, substancja czynna preparatu Atenza (tabletki o przedłużonym uwalnianiu), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksowy opis właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem wszystkich kluczowych aspektów jego metabolizmu w organizmie.¹

Wchłanianie

Metylofenidat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po doustnym podaniu osobom dorosłym, następuje rozpuszczenie otoczki tabletki, co zapewnia początkowe maksymalne stężenie leku w czasie około 1-2 godzin od przyjęcia. Substancja czynna zawarta w dwóch wewnętrznych warstwach preparatu jest stopniowo uwalniana przez kolejne godziny, co zapewnia przedłużone działanie leku.²

Maksymalne stężenia metylofenidatu w osoczu krwi (Cmax) osiągane są po około 6-8 godzinach od podania, po czym następuje stopniowe zmniejszanie się stężenia leku. Dzięki takiemu profilowi uwalniania, preparat podawany raz na dobę minimalizuje wahania między maksymalnym i minimalnym stężeniem leku w osoczu, które obserwuje się podczas stosowania preparatów metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu przyjmowanych trzy razy na dobę.³

Całkowity stopień wchłaniania metylofenidatu podawanego raz na dobę jest porównywalny do tego, jaki występuje podczas stosowania produktów konwencjonalnych o natychmiastowym uwalnianiu.⁴

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych

W badaniach klinicznych po przyjęciu metylofenidatu w dawce 18 mg raz na dobę u 36 osób dorosłych, średnie wartości głównych parametrów farmakokinetycznych wyniosły:⁵

• Cmax (maksymalne stężenie w osoczu): 3,7 ± 1,0 ng/ml
• Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia): 6,8 ± 1,8 godziny
• AUCinf (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu): 41,8 ± 13,9 ng·h/ml
• t1/2 (okres półtrwania): 3,5 ± 0,4 godziny

W badaniach nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce metylofenidatu po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych przyjmowanych raz na dobę, co wskazuje na brak znaczącej kumulacji leku w organizmie. Wartości AUC i t1/2 po wielokrotnym podaniu dawek raz na dobę były podobne do tych uzyskanych po pierwszym podaniu metylofenidatu w dawce 18 mg.⁶

Wykazano, że u osób dorosłych po podaniu pojedynczych dawek od 18 do 72 mg metylofenidatu raz na dobę, parametry Cmax i AUCinf były proporcjonalne do zastosowanej dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę leku w tym zakresie dawkowania.⁷

Dystrybucja

Po podaniu doustnym, stężenie metylofenidatu w osoczu krwi u osób dorosłych zmniejsza się zgodnie z modelem dwuwykładniczym. Objętość dystrybucji metylofenidatu jest znacząca i wynosi około 13 litrów/kg masy ciała.⁸

Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie – metylofenidat i jego metabolity wiążą się z białkami osocza w około 15%, co może wpływać na jego szybką dystrybucję w organizmie.⁹

Metabolizm

U ludzi metylofenidat podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie poprzez proces deestryfikacji do kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA). Metabolit ten występuje w stężeniu około 50-krotnie większym od stężenia substancji niezmienionej, jednak wykazuje minimalne działanie farmakologiczne lub nie wykazuje go wcale.¹⁰

Ocenia się, że u osób dorosłych metabolizm metylofenidatu podawanego raz na dobę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, oceniany jako przemiana do PPA, jest zbliżony do metabolizmu postaci konwencjonalnej metylofenidatu podawanego trzy razy na dobę. Metabolizm metylofenidatu po podaniu pojedynczej dawki i po podaniu dawek wielokrotnych raz na dobę jest podobny, co wskazuje na brak indukcji lub hamowania enzymów metabolizujących przy powtarzalnym podawaniu leku.¹¹

Eliminacja

Okres półtrwania metylofenidatu w fazie eliminacji u osób dorosłych wynosi około 3,5 godziny. Po podaniu doustnym, około 90% dawki produktu jest wydalane z moczem, a 1% do 3% z kałem w postaci metabolitów, w ciągu 48 do 96 godzin.¹²

Tylko niewielkie ilości metylofenidatu są wydalane w postaci niezmienionej z moczem (mniej niż 1% dawki). Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (PPA), który stanowi około 60%-90% podanej dawki.¹³

Badania z użyciem metylofenidatu znakowanego radioizotopem wykazały, że po podaniu doustnym około 90% aktywności radiologicznej wykrywano w moczu. Głównym metabolitem był kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (PPA), który stanowił około 80% podanej dawki.¹⁴

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

W badaniach nie stwierdzono istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych po podaniu metylofenidatu po śniadaniu obfitującym w tłuszcze lub na czczo. Wskazuje to na możliwość stosowania leku niezależnie od posiłków.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Badania farmakokinetyczne u zdrowych dorosłych osób nie wykazały istotnych różnic w zależności od płci. Średnie wartości AUC(0-inf) skorygowane względem dawki metylofenidatu wynosiły 36,7 ng·h/ml u mężczyzn i 37,1 ng·h/ml u kobiet, bez zauważalnych różnic między grupami.¹⁶

Rasa

U zdrowych dorosłych osób otrzymujących metylofenidat, wartości AUC(0-inf) skorygowane względem dawki były zgodne w różnych grupach etnicznych. Należy jednak zauważyć, że wielkości badanych populacji mogły być niewystarczające, aby wykryć potencjalne różnice w farmakokinetyce w zależności od przynależności etnicznej.¹⁷

Wiek

Farmakokinetyka metylofenidatu nie była badana u dzieci w wieku poniżej 6 lat. U dzieci w wieku 7-12 lat parametry farmakokinetyczne metylofenidatu po podaniu różnych dawek wykazały zależność od dawki:¹⁸

Niewydolność nerek

Nie ma szczegółowych danych dotyczących stosowania metylofenidatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak biorąc pod uwagę, że po podaniu doustnym metylofenidatu znakowanego radioizotopem, lek był intensywnie metabolizowany i około 80% radioaktywności wykrywane było w moczu w postaci kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA), można przypuszczać, że niewydolność nerek ma prawdopodobnie niewielki wpływ na farmakokinetykę metylofenidatu, ponieważ nerki nie są istotną drogą wydalania substancji w niezmienionej postaci.¹⁹

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę metylofenidatu u pacjentów z niewydolnością wątroby, co stanowi istotne ograniczenie w wiedzy na temat zachowania leku w tej grupie pacjentów.²⁰