Właściwości farmakodynamiczne metylofenidatu

Metylofenidatu chlorowodorek, substancja czynna produktu leczniczego Atenza, należy do grupy farmakoterapeutycznej sympatykomimetyków działających ośrodkowo (kod ATC: N06BA04). Charakteryzuje się działaniem łagodnie stymulującym ośrodkowy układ nerwowy, co ma szczególne znaczenie w terapii zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD).¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania leczniczego metylofenidatu w zespole nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD) nie został w pełni poznany. Przyjmuje się, że lek wywiera swoje działanie terapeutyczne poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy przez neuron presynaptyczny, co prowadzi do zwiększonego uwalniania tych monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej.²

Metylofenidat występuje w postaci mieszaniny racemicznej składającej się z dwóch izomerów: lewoskrętnego (L) oraz prawoskrętnego (D). Warto podkreślić, że izomer prawoskrętny charakteryzuje się silniejszą aktywnością farmakologiczną w porównaniu z izomerem lewoskrętnym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci

W kluczowych badaniach klinicznych oceniających skuteczność metylofenidatu w populacji pediatrycznej uczestniczyło łącznie 416 dzieci, w tym 321 pacjentów, których stan kliniczny był wcześniej ustabilizowany metylofenidatem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, oraz 95 dzieci, które nie były wcześniej poddawane terapii tym lekiem.⁴

Badania kliniczne przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały, że jednorazowe podanie metylofenidatu rano zapewnia utrzymanie jego działania terapeutycznego przez okres do 12 godzin po przyjęciu leku. Ta przedłużona aktywność ma istotne znaczenie dla zapewnienia kontroli objawów ADHD w ciągu całego dnia.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

Skuteczność metylofenidatu w terapii dorosłych pacjentów z ADHD została potwierdzona w badaniach krótkoterminowych, gdzie lek stosowano w zakresie dawek od 18 do 72 mg na dobę. Łącznie przeprowadzono pięć kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od 5 do 13 tygodni, w których uczestniczyło 1523 dorosłych pacjentów z ADHD w wieku od 18 do 65 lat.⁶

Ocena skuteczności metylofenidatu została przeprowadzona za pomocą różnych narzędzi diagnostycznych opartych na kryteriach DSM-IV stosowanych do oceny nasilenia objawów ADHD u osób dorosłych. Badania obejmowały dwa protokoły z zastosowaniem stałej dawki oraz trzy z zastosowaniem dawki zmiennej.⁷

Badania ze stałą dawką

W dwóch badaniach z zastosowaniem stałej dawki wykorzystano Skalę Oceny ADHD Connera u Dorosłych (CAARS – Conner’s Adult ADHD Rating Scales). Wyniki wykazały istotne zmniejszenie całkowitej punktacji objawów ADHD od wartości wyjściowej do punktu końcowego badania, wskazując na znaczącą redukcję nasilenia objawów.⁸

W jednym z badań z zastosowaniem stałej dawki wykazano, że metylofenidat w dawce 72 mg/dobę powodował statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo w zakresie zmniejszenia całkowitej punktacji w skali CAARS. Warto zauważyć, że dawka 54 mg/dobę nie wykazała takiej statystycznie istotnej przewagi (p=0,0024).⁹

Badania ze zmienną dawką

W dwóch badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki wykazano statystycznie istotne średnie zmiany najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej punktacji w skali oceny objawów ADHD u osób dorosłych (AISRS – Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale) w punkcie końcowym dla końcowej dawki metylofenidatu w porównaniu z placebo:<sup data-drug="Atenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki, wykazano statystycznie istotne średnie zmiany najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej punktacji w skali oceny objawów ADHD u osób dorosłych (ang. Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale, AISRS) w punkcie końcowym, (Badanie 1: p=0,012; Badanie 2: p10

• Badanie 1: p=0,012; zmiana w grupie metylofenidatu: -10,6 vs. zmiana w grupie placebo: -6,8
• Badanie 2: p<0,001; zmiana w grupie metylofenidatu: -16,9 vs. zmiana w grupie placebo: -12,0

W trzecim badaniu z zastosowaniem dawki zmiennej (Badanie 3) metylofenidat wykazał klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p<0,0001) w porównaniu z placebo, mierzoną zmniejszeniem całkowitej punktacji skali CAARS. Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS) od wartości wyjściowych do wizyty końcowej (w 8. tygodniu) całkowitej punktacji w wynikach oceny objawów ADHD w skali CAARS-O:SV wynosiła -10,9 w grupie metylofenidatu i -6,9 w grupie placebo (dla populacji ITT).<sup data-drug="Atenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trzecim badaniu z zastosowaniem dawki zmiennej metylofenidatu (Badanie 3) wykazano klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p11

W Badaniu 2 z zastosowaniem zmiennej dawki wielkość poprawy całkowitej punktacji w skali AISRS była istotnie statystycznie większa w grupie otrzymującej metylofenidat niż w grupie placebo (p=0,0037). Średnia różnica najmniejszych kwadratów (LS) (95% CI) w porównaniu z placebo wynosiła -5,3 (-8,9; -1,7).¹²

W Badaniu 3 z zastosowaniem zmiennej dawki wielkość poprawy w punktacji CAARS-O:SV była statystycznie istotnie większa w grupie otrzymującej metylofenidat niż w grupie placebo (p=0,0063). Średnia różnica najmniejszych kwadratów (LS) (95% CI) w porównaniu z placebo wynosiła -3,9 (-6,6, -1,1).¹³

Długoterminowe badania kliniczne

Dorośli pacjenci z ADHD leczeni metylofenidatem uczestniczyli również w czterech długoterminowych otwartych badaniach klinicznych, trwających od 6 do 12 miesięcy. W każdym z tych badań obserwowano poprawę we wszystkich ocenianych punktach końcowych w zakresie skuteczności, co świadczy o stabilnym działaniu metylofenidatu w czasie i jego skuteczności w długotrwałym zmniejszaniu objawów ADHD.¹⁴

W pierwszym otwartym badaniu przeprowadzonym w środowisku lokalnym, leczenie metylofenidatem przez okres do 9 miesięcy przyniosło poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie średniej całkowitej oceny skuteczności, zarówno w ocenie dokonywanej przez pacjentów, jak i przez badaczy prowadzących badanie.¹⁵

W drugim badaniu dorośli pacjenci z ADHD otrzymywali metylofenidat przez okres do 1 roku w średniej dawce końcowej 67,4 mg/dobę. Wykazano klinicznie istotną poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej punktacji AISRS, ze średnią zmianą na wizycie końcowej wynoszącą -18,7.¹⁶

W trzecim długoterminowym badaniu, trwającym 48 tygodni, dorośli pacjenci z ADHD otrzymywali metylofenidat w średniej dawce końcowej 46,6 mg/dobę. W punkcie końcowym w stosunku do wartości wyjściowej w średniej łącznej punktacji objawów ADHD wg DSM-IV w skali CAARS odnotowano zmianę o -17,2.¹⁷

W czwartym badaniu metylofenidat był oceniany w 52-tygodniowym badaniu otwartym z udziałem pacjentów, którzy wcześniej ukończyli krótkoterminowe badanie kontrolowane placebo oraz krótkoterminowe otwarte badanie przedłużone. Dorośli z ADHD otrzymywali metylofenidat w średniej dawce końcowej 53,8 mg/dobę i wykazywali stabilne zmniejszenie objawów ADHD w czasie. Ocena CAARS dokonana przez badacza uległa poprawie podczas fazy otwartej badania i była niższa w punkcie końcowym (średnie zmniejszenie o 1,9 w stosunku do wartości wyjściowej).¹⁸