Właściwości farmakodynamiczne leku Arpixor

Lek Arpixor, zawierający substancję czynną arypiprazol, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako psycholeptyki, a dokładniej do podgrupy innych leków przeciwpsychotycznych (kod ATC: N05AX12). Jego działanie jest ściśle związane z oddziaływaniem na specyficzne receptory w układzie nerwowym, co przekłada się na efekt terapeutyczny w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.¹

Mechanizm działania

Arypiprazol wykazuje złożony mechanizm działania, który opiera się na kilku punktach uchwytu w układzie nerwowym. Efektywność terapeutyczna w schizofrenii i zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I wynika przede wszystkim z jego zdolności do jednoczesnego częściowego agonizmu wobec receptorów dopaminowych D2 oraz serotoninowych 5HT1a, jak również antagonizmu w stosunku do receptorów serotoninowych 5HT2a. Ten unikalny profil farmakologiczny został potwierdzony w badaniach na modelach zwierzęcych, gdzie wykazano właściwości antagonistyczne w modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz agonistyczne w modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

W badaniach in vitro lek wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych receptorów:

• Silne powinowactwo – do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5HT1a i 5HT2a³
• Umiarkowane powinowactwo – do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1⁴
• Umiarkowane powinowactwo – do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny⁵

Warto podkreślić, że arypiprazol nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych mogą wyjaśniać dodatkowe właściwości kliniczne tego leku.⁶

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że podawanie arypiprazolu osobom zdrowym w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez okres dwóch tygodni powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie mózgu. Obserwacja ta potwierdza, że lek skutecznie oddziałuje na struktury mózgu istotne dla działania przeciwpsychotycznego.⁷

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Trzy krótkoterminowe (4-6 tygodni) badania z kontrolą placebo, obejmujące 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią i objawami pozytywnymi lub negatywnymi, wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.⁸

W długoterminowym 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol wykazano, że odsetek pacjentów utrzymujących dobrą reakcję na lek był porównywalny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Jednakże istotnie większa liczba pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%) ukończyła pełne badanie. Dodatkowo, wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wskazują na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁹

Bardzo istotną obserwacją jest fakt, że w 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol wykazał znacznie większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby. Częstość nawrotów w grupie leczonej arypiprazolem wyniosła 34%, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo aż 57%.¹⁰

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Istotnym aspektem terapii lekami przeciwpsychotycznymi jest ich wpływ na parametry metaboliczne. W przypadku arypiprazolu wyniki badań klinicznych wskazują, że nie powoduje on klinicznie istotnego przyrostu masy ciała.¹¹

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną leczoną olanzapiną i wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym w wielu krajach z udziałem 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, wykazano znaczące różnice w przyroście masy ciała:

• W grupie leczonej arypiprazolem jedynie 13% pacjentów (n=18) wykazało zwiększenie masy ciała o ≥7% wobec pomiaru wyjściowego (przyrost o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie ok. 80,5 kg)¹²
• W grupie leczonej olanzapiną aż 33% pacjentów (n=45) doświadczyło takiego przyrostu masy ciała¹³

Równie korzystny profil wykazano w badaniach dotyczących wpływu na parametry lipidowe. Analiza zbiorcza wyników kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu frakcji HDL i LDL.¹⁴

Wpływ na poziom prolaktyny

Ocena wpływu arypiprazolu na poziom prolaktyny była przeprowadzona dla wszystkich jego dawek w badaniach obejmujących łącznie 28 242 pacjentów. Wyniki tych badań wskazują, że:

Powyższe dane wskazują, że arypiprazol wykazuje korzystny profil w odniesieniu do wpływu na poziom prolaktyny w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi.¹⁵

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:

Monoterapia w epizodach maniakalnych

W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennej dawki u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych. Badania te obejmowały pacjentów zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez nich, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy (przebieg typu rapid-cycling) lub bez takiego przebiegu.¹⁶

Należy jednak zaznaczyć, że w jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym.¹⁷

Natomiast w dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi, arypiprazol w monoterapii okazał się skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a efekt leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu. Ponadto, w 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów jak lit lub haloperydol.¹⁸

Terapia skojarzona w epizodach maniakalnych

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu jako leczenia uzupełniającego przyniosło większą skuteczność w zmniejszeniu objawów maniakalnych niż monoterapia litem lub walproinianem.¹⁹

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu, lek ten okazał się bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.²⁰

Podobne wyniki uzyskano w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, u których osiągnięto utrzymującą się remisję (całkowity wynik w skali oceny manii Younga Y-MRS i MADRS ≤ 12) podczas stosowania arypiprazolu (10-30 mg/dobę) jako leczenia uzupełniającego do terapii litem lub walproinianem. Arypiprazol jako leczenie uzupełniające wykazał większą skuteczność niż placebo, obniżając o 46% ryzyko nawrotu choroby dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54) i o 65% ryzyko nawrotu manii (współczynnik ryzyka 0,35). Nie wykazano jednak wyższości nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.²¹

Uzupełniająca terapia arypiprazolem wykazała również wyższość nad stosowaniem placebo w pomiarze wtórnego punktu wyjściowego według skali Clinical Global Impression – Bipolar version (CGI-BP), a szczególnie w podskali ciężkości choroby (mania) (SOI [mania]).²²

W badaniu tym pacjenci zostali zakwalifikowani przez badaczy do otwartej fazy badania z zastosowaniem monoterapii litem i walproinianem i określeni jako częściowo niereagujący na leczenie. Następnie pacjenci byli stabilizowani przez 12 tygodni przy zastosowaniu leczenia skojarzonego arypiprazolem i stosowanym wcześniej stabilizatorem nastroju. Po okresie stabilizacji pacjenci zostali zrandomizowani do kontynuacji tego samego stabilizatora nastroju w połączeniu z arypiprazolem lub placebo w badaniu podwójnie zaślepionym.²³

W fazie randomizowanej oceniono cztery podgrupy z zastosowaniem różnych stabilizatorów nastroju. Współczynniki Kaplana-Meyera określające nawrót epizodu zmiany nastroju w poszczególnych podgrupach wynosiły:

• Arypiprazol + lit: 16%²⁴
• Arypiprazol + walproinian: 18%²⁵
• Placebo + lit: 45%²⁶
• Placebo + walproinian: 19%²⁷

Wyniki te wskazują na szczególną skuteczność arypiprazolu jako leczenia uzupełniającego w kombinacji z litem, gdzie obserwowano znaczącą redukcję ryzyka nawrotu w porównaniu do kombinacji placebo z litem.