Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Arpixor

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa arypiprazolu w warunkach przedklinicznych obejmowała szereg standardowych badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz badań wpływu na rozród i rozwój. Dane uzyskane z tych badań nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla pacjentów podczas stosowania klinicznego przy zachowaniu zalecanych dawek terapeutycznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Znaczące efekty toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek lub przy ekspozycji na lek znacznie przekraczających maksymalne dawki lub ekspozycję występującą u ludzi podczas standardowej terapii. Obserwacje te sugerują, że takie działania toksyczne mają ograniczone znaczenie lub nie występują w praktyce klinicznej.²

W badaniach na szczurach stwierdzono zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza manifestujący się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Efekt ten zaobserwowano po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg m.c. na dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg m.c. na dobę zaobserwowano zwiększoną częstość występowania raków nadnerczy oraz skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała wówczas 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Istotne jest, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.⁴

Kamica żółciowa u naczelnych

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki arypiprazolu od 25 do 125 mg/kg m.c. na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Była ona następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16 do 81 razy wyższa przy przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

Ważną obserwacją jest to, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Wartość ta jest znacznie mniejsza (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro, co sugeruje niskie ryzyko rozwoju kamicy żółciowej u ludzi podczas leczenia arypiprazolem.⁶

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie zaobserwowano dowodów neurotoksyczności ani działań niepożądanych wpływających na rozwój młodych zwierząt.⁷

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują jednoznacznie, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych, co potwierdza bezpieczeństwo leku w kontekście potencjalnego ryzyka uszkodzeń materiału genetycznego.⁸

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania wpływu arypiprazolu na rozrodczość wykazały, że lek nie zaburza płodności. Jednakże zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój płodów, w tym:⁹

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Podobne efekty u królików otrzymujących dawki powodujące ekspozycję 3-11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi

Dodatkowo odnotowano toksyczny wpływ na ciężarne samice po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój płodów, co wskazuje na potencjalne ryzyko zarówno dla matki jak i rozwijającego się płodu.¹⁰