Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aropilo SR 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ropinirolu

Dane przedkliniczne dotyczące ropinirolu, substancji czynnej preparatu Aropilo SR, obejmują szereg badań z zakresu toksykologii, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z chorobą Parkinsona.¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach nad płodnością u samic szczurów zaobserwowano, że ropinirol wpływa na implantację zarodka poprzez zmniejszenie stężenia prolaktyny. Należy jednak podkreślić, że u ludzi prolaktyna nie jest niezbędna do procesu zagnieżdżenia zarodka, co stanowi istotną różnicę gatunkową.²

Podawanie ropinirolu ciężarnym samicom szczurów w dawkach toksycznych dla matki skutkowało następującymi efektami w zależności od dawki:³

• Dawka 60 mg/kg masy ciała na dobę – zmniejszenie masy ciała płodów (przy ekspozycji około 2-krotnie większej od największej wartości AUC podczas stosowania maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka – MRHD)
• Dawka 90 mg/kg masy ciała na dobę – zwiększenie obumierania płodów (ekspozycja około 3-krotnie większa od największej wartości AUC podczas stosowania MRHD)
• Dawka 150 mg/kg masy ciała na dobę – wady wrodzone palców (ekspozycja około 5-krotnie większa od największej wartości AUC podczas stosowania MRHD)

Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów przy stosowaniu dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja około 4-krotnie większa od największej wartości AUC podczas stosowania MRHD). Również nie zaobserwowano wpływu na organogenezę u królików podczas podawania samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD).⁴

Interesujące jest, że stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą powodowało częstsze występowanie i większą ciężkość wad wrodzonych palców u królików niż obserwowano w przypadku monoterapii L-dopą.⁵

Profil toksyczności ropinirolu

Toksyczność ropinirolu jest bezpośrednio związana z jego mechanizmem działania farmakologicznego. W badaniach przedklinicznych obserwowano następujące efekty:⁶

• Zmiany zachowania – wynikające z działania na receptory dopaminergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym
• Hipoprolaktynemia – obniżone poziomy prolaktyny na skutek aktywacji receptorów D2
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi – efekt wazodylatacyjny
• Zwolnienie czynności serca – wpływ na układ sercowo-naczyniowy
• Opadanie powiek – objaw typowy dla agonistów dopaminy
• Ślinienie się – efekt obwodowego działania na gruczoły wydzielnicze

Szczególnym odkryciem w badaniach długoterminowych była degeneracja siatkówki obserwowana wyłącznie u szczurów albinosów otrzymujących największe dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę). Zmiana ta jest prawdopodobnie związana ze zwiększoną ekspozycją na światło u tych zwierząt i nie była obserwowana u innych gatunków.⁷

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Standardowe badania genotoksyczności przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały potencjału genotoksycznego ropinirolu.⁸

Dwuletnie badania na myszach i szczurach, w których stosowano ropinirol w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie wykazały działania rakotwórczego u myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi z podawaniem ropinirolu były:⁹

• Rozrost komórek Leydiga w jądrach
• Gruczolak jądra

Obie te zmiany zostały wywołane przez hipoprolaktynemię związaną z działaniem ropinirolu i są uważane za zjawisko specyficzne gatunkowo. Nie stanowią one zagrożenia w kontekście klinicznego zastosowania ropinirolu u ludzi.¹⁰

Farmakologia bezpieczeństwa – wpływ na przewodnictwo sercowe

Badania in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy jonowe uwarunkowane kanałem hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene), co teoretycznie mogłoby prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Jednak wartość IC50 (stężenie powodujące 50% hamowanie) jest 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę (24 mg na dobę), co sugeruje znaczny margines bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym.¹¹

Dane toksykologiczne i dawki w badaniach przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa ropinirolu przy stosowaniu w zalecanych dawkach klinicznych. Obserwowane w badaniach na zwierzętach działania niepożądane występowały przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalną ekspozycję u ludzi lub były związane z mechanizmami specyficznymi gatunkowo.¹²