Właściwości farmakodynamiczne cefuroksymu

Cefuroksym, substancja czynna produktu leczniczego APROKAM, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Narządy wzroku i słuchu – Leki oftalmologiczne – Leki stosowane w zakażeniach oczu – Antybiotyki, kod ATC: S01AA27. Produkt zawiera cefuroksym w postaci cefuroksymu sodu i przeznaczony jest do wstrzyknięć dokomorowych.¹

Mechanizm działania

Cefuroksym jest antybiotykiem cefalosporynowym, który działa poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Mechanizm działania polega na przyłączaniu się do specyficznych białek wiążących penicylinę (PBP), co prowadzi do przerwania biosyntezy peptydoglikanu – kluczowego składnika ściany komórkowej bakterii. Zaburzenie integralności ściany komórkowej skutkuje lizą komórki bakteryjnej i jej śmiercią.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna cefalosporyn, w tym cefuroksymu, jest ściśle powiązana z parametrami farmakokinetyczno-farmakodynamicznymi. Najważniejszym wskaźnikiem korelującym ze skutecznością terapeutyczną in vivo jest odsetek czasu między dawkami (% T), podczas którego stężenie niezwiązanego cefuroksymu utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla docelowych patogenów (% T >MIC). W przypadku wstrzyknięcia dokomorowego 1 mg cefuroksymu, jego stężenie w cieczy wodnistej przekracza wartości MIC dla wielu istotnych patogenów przez okres do 4-5 godzin po zabiegu, co zapewnia odpowiednią ochronę przeciwbakteryjną w najważniejszym okresie pooperacyjnym.³

Mechanizmy oporności bakteryjnej

Bakterie mogą wykształcać oporność na cefuroksym poprzez różnorodne mechanizmy adaptacyjne. Do najważniejszych należą:⁴

• Produkcja enzymów hydrolizujących – bakterie wytwarzają beta-laktamazy, które mogą skutecznie hydrolizować cząsteczkę cefuroksymu. Szczególnie istotne są beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) oraz enzymy kodowane chromosomowo (AmpC), które mogą być indukowane lub stale obecne u niektórych gatunków bakterii Gram-ujemnych tlenowych.⁵
• Modyfikacja miejsca docelowego – zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicylinę do cefuroksymu, co utrudnia interakcję antybiotyku z jego miejscem działania.⁶
• Ograniczenie przepuszczalności – nieprzepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej bakterii Gram-ujemnych może ograniczać dostęp cefuroksymu do wewnątrzkomórkowych białek wiążących penicylinę.⁷
• Aktywny wypływ – systemy transportu aktywnego mogą usuwać cefuroksym z komórki bakteryjnej, obniżając jego wewnątrzkomórkowe stężenie do poziomów subterapeutycznych.⁸

Oporność krzyżowa

Istotnym aspektem właściwości farmakodynamicznych cefuroksymu jest występowanie oporności krzyżowej z innymi antybiotykami beta-laktamowymi:

• Gronkowce oporne na metycylinę (MRS) wykazują oporność na wszystkie znane obecnie antybiotyki beta-laktamowe, w tym również na cefuroksym.⁹
• Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę wykazują krzyżową oporność na cefalosporyny, w tym cefuroksym, co wynika ze zmian strukturalnych w białkach wiążących penicylinę.¹⁰
• Haemophilus influenzae – szczepy beta-laktamazo ujemne, oporne na ampicylinę (BLNAR) należy uznać za oporne na cefuroksym, pomimo że mogą wykazywać wrażliwość w testach in vitro.¹¹

Epidemiologiczne wartości odcięcia

Przy podaniu dokomorowym cefuroksymu należy uwzględnić specyfikę tej drogi podania, ponieważ standardowe kliniczne stężenia graniczne nie mają zastosowania. Dla różnicowania wrażliwych populacji typu dzikiego od szczepów z nabytymi mechanizmami oporności ustalono następujące epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF):¹²

Należy zaznaczyć, że wrażliwość gronkowców na cefuroksym może być wnioskowana na podstawie wrażliwości na metycylinę. Podobnie podatność paciorkowców z grup A, B, C i G można wywnioskować z ich podatności na benzylopenicyliny.¹³

Skuteczność kliniczna w zapobieganiu pooperacyjnemu zapaleniu wnętrza gałki ocznej

Skuteczność dokomorowego podania cefuroksymu w profilaktyce zapalenia wnętrza gałki ocznej po operacji zaćmy została potwierdzona w obszernym programie badań klinicznych. Kluczowym dowodem jest prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne z częściową procedurą maskowania, obejmujące 16 603 pacjentów po operacji zaćmy. W badaniu wykazano, że dokomorowe podanie cefuroksymu znacząco zmniejsza ryzyko pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej:¹⁴

• Łącznie rozpoznano 29 przypadków zapalenia wnętrza gałki ocznej, z czego 24 wystąpiły w grupie bez cefuroksymu, a tylko 5 w grupie otrzymującej cefuroksym dokomorowo.¹⁵
• Z tych przypadków, 20 sklasyfikowano jako udowodnione zakaźne zapalenie wnętrza gałki ocznej – 17 w grupie bez cefuroksymu i tylko 3 w grupie z cefuroksymem dokomorowo.¹⁶
• Szczegółowy rozkład przypadków według grup terapeutycznych przedstawiał się następująco:
  • 10 pacjentów w grupie otrzymującej krople do oczu placebo bez cefuroksymu dokomorowego
  • 7 pacjentów w grupie otrzymującej krople do oczu z lewofloksacyną bez cefuroksymu dokomorowego
  • 2 pacjentów w grupie otrzymującej krople do oczu placebo z cefuroksymem dokomorowo
  • 1 pacjent w grupie otrzymującej krople do oczu z lewofloksacyną i cefuroksym dokomorowo

  ¹⁷

Analiza wyników wykazała, że profilaktyczne podanie cefuroksymu do komory przedniej gałki ocznej w dawce 1 mg w 0,1 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) wiązało się z 4,92-krotnym zmniejszeniem całkowitego ryzyka pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej.¹⁸

Skuteczność dokomorowego podania cefuroksymu w zapobieganiu pooperacyjnemu zapaleniu wnętrza gałki ocznej potwierdzono również w dodatkowych badaniach: dwóch prospektywnych (Wedje 2005 i Lundström 2007) oraz pięciu retrospektywnych, które stanowiły poparcie dla głównego badania ESCRS.¹⁹