Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa arypiprazolu

Kompleksowa ocena przedklinicznego bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu została przeprowadzona w ramach standardowych badań farmakologicznych, obejmujących analizę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjalnej genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksykologicznych zaobserwowano istotne działania toksyczne jedynie przy dawkach lub stopniu narażenia znacznie przekraczających maksymalne wartości występujące u ludzi. Wskazuje to, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.²

Kluczowe obserwacje obejmowały zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza u szczurów, którym podawano arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę. Efekty te manifestowały się jako gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przy tych dawkach przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał karcinogenny

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę odnotowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. Ekspozycja przy tej dawce (oceniana na podstawie średniej wartości AUC w stanie stacjonarnym) przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Należy podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi stosujących zalecaną dawkę terapeutyczną.⁴

Wpływ na układ żółciowy

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach 25-125 mg/kg mc./dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Ekspozycja przy tych dawkach, mierzona jako średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym, była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

Istotne jest, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Ta wartość jest znacznie mniejsza (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro, co sugeruje niskie ryzyko kamicy żółciowej u ludzi.⁶

Badania toksyczności u młodych osobników

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój organizmu młodych osobników.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych. Jest to istotny aspekt bezpieczeństwa, wykluczający potencjalne uszkodzenia materiału genetycznego.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności.⁹ Zaobserwowano jednak następujące toksyczne wpływy na rozwój:

• Opóźnienie mineralizacji kości płodowej zależne od dawki u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC).
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi.
• Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹⁰