Właściwości farmakodynamiczne
Apra 10 mg

Mechanizm działania arypiprazolu

Arypiprazol, sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako lek psycholeptyczny (inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12), wykazuje złożony mechanizm działania, który determinuje jego skuteczność w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I. Podstawą aktywności terapeutycznej leku jest skojarzone działanie na kilku poziomach receptorowych.¹

Profil farmakodynamiczny arypiprazolu charakteryzuje się:

• Działaniem częściowo agonistycznym wobec receptorów dopaminowych D2 oraz serotoninowych 5-HT1a
• Działaniem antagonistycznym w stosunku do receptorów serotoninowych 5-HT2a

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły dualistyczny charakter działania arypiprazolu. Antagonistyczne właściwości substancji zostały potwierdzone na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, podczas gdy właściwości agonistyczne wykazano na zwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

Profil powinowactwa receptorowego

Badania in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do receptorów układu nerwowego:³

Ten złożony profil receptorowy, wykraczający poza główne podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych, może wyjaśniać niektóre dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu.⁴

Wiązanie receptorowe w badaniach obrazowych

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) potwierdziły zdolność arypiprazolu do wiązania się z receptorami D2/D3 w warunkach in vivo. U osób zdrowych, którym podawano arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie, zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie.⁵

Skuteczność kliniczna arypiprazolu

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w badaniach klinicznych na dorosłych pacjentach. W trzech krótkoterminowych badaniach (trwających od 4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, z udziałem 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią wykazujących objawy pozytywne lub negatywne, arypiprazol powodował istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.⁶

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu została udokumentowana w badaniach klinicznych potwierdzających utrzymywanie się poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy wykazali wstępną dobrą odpowiedź na lek. W 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać dobrą reakcję na lek, był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Istotnie większa liczba pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) ukończyła badanie w porównaniu do grupy leczonej haloperydolem (30%).⁷

Wtórne mierniki skuteczności, w tym skala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz skala oceny depresji Montgomery-Asberg wykazały istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁸

Długoterminową stabilność terapeutyczną oceniono również w 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłych z ustabilizowaną, przewlekłą schizofrenią. W badaniu tym wykazano, że arypiprazol znacząco zmniejsza częstość nawrotów choroby (34% w grupie leczonej arypiprazolem w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo).⁹

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

1. W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennej dawki, arypiprazol w monoterapii wykazał znaczącą przewagę nad placebo w redukcji objawów maniakalnych u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym. Badania obejmowały pacjentów zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez nich, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy (przebieg typu rapid-cycling) i bez niej.¹⁰
2. W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo.¹¹
3. W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi (lit, haloperydol) u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol wykazał wyższą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu.¹² Arypiprazol w 12. tygodniu leczenia powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.¹³
4. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów, którzy wykazywali częściową oporność na monoterapię litem lub walproinianem stosowaną przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, dodanie arypiprazolu jako leku uzupełniającego znacząco zwiększyło skuteczność w redukowaniu objawów maniakalnych w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem.¹⁴

Profil bezpieczeństwa metabolicznego

Wpływ na masę ciała

Badania kliniczne wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną leczoną olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, wykazano, że arypiprazol charakteryzuje się korzystniejszym profilem w zakresie wpływu na masę ciała.¹⁵

Istotnie mniejszy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem (13%, n=18) w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (33%, n=45) doświadczył przyrostu masy ciała o ≥7% w stosunku do wartości wyjściowej (co odpowiada przyrostowi o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie ciała wynoszącej około 80,5 kg).¹⁶

Wpływ na profil lipidowy

Zbiorcza analiza danych dotyczących stężeń lipidów pochodzących z kontrolowanych placebo badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych pacjentów wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w parametrach gospodarki lipidowej, w tym w stężeniach:¹⁷

• Cholesterolu całkowitego
• Triglicerydów
• Cholesterolu HDL
• Cholesterolu LDL

Wpływ na poziom prolaktyny

Ocena wpływu arypiprazolu na stężenie prolaktyny przeprowadzona została w ramach wszystkich badań klinicznych obejmujących wszystkie dawki leku (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy krwi u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była zbliżona do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo (0,2%).¹⁸ U pacjentów otrzymujących arypiprazol, w przypadku których wystąpiła hiperprolaktynemia, mediana czasu do wystąpienia tego objawu wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.¹⁹

Obserwowano również przypadki hipoprolaktynemii (zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy) podczas stosowania arypiprazolu, które występowały z częstością 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie otrzymującej placebo.²⁰ W przypadkach zmniejszenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem, mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.²¹