Charakterystyka ogólna farmakokinetyki anidulafunginy

Anidulafungin Synoptis (100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany zarówno u zdrowych ochotników, jak i w różnych grupach pacjentów. Farmakokinetyka tego leku wykazuje stosunkowo niewielką zmienność międzyosobniczą, z współczynnikiem zmienności wynoszącym około 25%. Istotną cechą anidulafunginy jest szybkie osiąganie stanu stacjonarnego – już pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej, która stanowi dwukrotność dawki podtrzymującej.¹

Dystrybucja anidulafunginy w organizmie

Anidulafungina wyróżnia się szybką dystrybucją w organizmie, z okresem półtrwania fazy dystrybucji (t_0.5) wynoszącym od 0,5 do 1 godziny. Objętość dystrybucji leku mieści się w zakresie 30-50 litrów, co jest zbliżone do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Istotną właściwością anidulafunginy jest jej bardzo wysokie (ponad 99%) wiązanie z białkami osocza u ludzi. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących dystrybucji anidulafunginy do tkanek u ludzi, w związku z czym brak jest danych na temat przenikania tego leku do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i/lub przez barierę krew-mózg.^{99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi. Nie prowadzono u ludzi szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek. W związku z tym, informacje o przenikaniu anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i (lub) przez barierę krew-mózg nie są dostępne.”>2}

Metabolizm i biotransformacja

Anidulafungina wykazuje unikalny profil metaboliczny, ponieważ nie podlega metabolizmowi wątrobowemu. Co więcej, lek ten nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem ani inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450. Z tego względu prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji anidulafunginy z lekami metabolizowanymi przez enzymy układu cytochromu P450 jest bardzo małe.³

Anidulafungina ulega natomiast powolnemu rozpadowi chemicznemu w warunkach fizjologicznej temperatury i pH, prowadzącemu do powstania peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Okres półtrwania anidulafunginy w warunkach fizjologicznych in vitro wynosi około 24 godzin. W warunkach in vivo, związek z otwartym pierścieniem jest następnie przekształcany do peptydowych produktów rozkładu, które są eliminowane głównie z żółcią.⁴

Eliminacja leku

Proces eliminacji anidulafunginy charakteryzują następujące parametry farmakokinetyczne:

• Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h
• Główny okres półtrwania wynosi około 24 godzin i odpowiada za profil zależności stężenia w osoczu od czasu
• Końcowy okres półtrwania wynosi 40-50 godzin i opisuje końcową fazę wydalania

W badaniu klinicznym z użyciem radioaktywnie znakowanej anidulafunginy (14C, dawka ~88 mg) u zdrowych ochotników, około 30% radioaktywnej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, z czego mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Jedynie mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny udział nerek w eliminacji anidulafunginy. Stężenie leku spadało poniżej limitu oznaczeń ilościowych 6 dni po podaniu dawki.⁵

Liniowy charakter farmakokinetyki

Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych wynoszących od 15 do 130 mg. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu ekspozycji na lek, co jest istotne dla przewidywania stężeń leku w organizmie podczas terapii.⁶

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z infekcjami grzybiczymi

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi są zbliżone do tych obserwowanych u osób zdrowych. Przy stosowaniu schematu dawkowania 200/100 mg w infuzji z szybkością 1,1 mg/min, stężenie maksymalne (Cmax) w stanie stacjonarnym może osiągać wartość około 7 mg/l, a stężenie minimalne (Cmin) około 3 mg/l. Średnia wartość pola powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) w stanie stacjonarnym wynosi około 110 mg·h/l.⁷

Wpływ masy ciała

Pomimo że w analizie farmakokinetyki populacyjnej masa ciała została zidentyfikowana jako źródło zmienności klirensu anidulafunginy, jej wpływ na farmakokinetykę leku ma niewielkie znaczenie kliniczne. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania w zależności od masy ciała u pacjentów dorosłych zazwyczaj nie jest konieczna.⁸

Różnice związane z płcią

Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet są zbliżone, co wskazuje na brak istotnych różnic w dystrybucji leku związanych z płcią. Jednakże w badaniach z podaniem wielokrotnym zaobserwowano nieznacznie szybszy klirens leku (o około 22%) u mężczyzn w porównaniu do kobiet. Różnica ta nie jest jednak na tyle znacząca, aby wymagała modyfikacji dawkowania w zależności od płci.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały niewielkie różnice w medianie klirensu anidulafunginy między grupą pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) a pacjentami młodszymi (< 65 lat, mediana CL = 1,22 l/h). Mimo tych różnic, zakres wartości klirensu był podobny w obu grupach wiekowych, co sugeruje brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.<sup data-drug="Anidulafungin Synoptis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (wiek 10

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały, że farmakokinetyka anidulafunginy była podobna u pacjentów różnych grup etnicznych: rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów. Oznacza to, że nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania anidulafunginy w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta.¹¹

Pacjenci zakażeni HIV

U pacjentów zakażonych wirusem HIV nie jest konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych. Jest to istotna informacja kliniczna, wskazująca na brak istotnych interakcji farmakokinetycznych między anidulafunginą a lekami antyretrowirusowymi.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie, przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów z różnymi stopniami niewydolności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh). Wyniki tych badań wykazały, że stężenia anidulafunginy nie były podwyższone u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności wątroby. Zaobserwowano jedynie niewielkie obniżenie wartości AUC u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh, jednak wartość ta mieściła się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Anidulafungina charakteryzuje się nieistotnym klirensem nerkowym (mniej niż 1% dawki jest wydalane przez nerki). W badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub schyłkową niewydolnością nerek (wymagających dializoterapii), parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Co istotne, anidulafungina nie jest usuwana przez dializę, dlatego może być podawana niezależnie od czasu wykonania hemodializy.<sup data-drug="Anidulafungin Synoptis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (14

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania właściwości farmakokinetycznych anidulafunginy po co najmniej 5 dawkach dobowych u 24 pacjentów pediatrycznych z obniżoną odpornością – dzieci w wieku od 2 do 11 lat oraz młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z neutropenią. Podobnie jak u dorosłych, stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej). Zaobserwowano również, że stężenie maksymalne (Cmax) oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu w stanie stacjonarnym (AUCss) wzrastały proporcjonalnie do dawki.¹⁵

Ekspozycja systemowa po podawaniu dawki podtrzymującej 0,75 mg/kg mc./dobę i 1,5 mg/kg mc./dobę w populacji pediatrycznej była porównywalna do ekspozycji obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 mg/dobę i 100 mg/dobę. Oba schematy dawkowania były dobrze tolerowane przez pacjentów pediatrycznych.¹⁶