Właściwości farmakodynamiczne produktu Ampril HL (2,5 mg + 12,5 mg)

Produkt Ampril HL należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki, oznaczonej kodem ATC: C09BA05. Mechanizm działania oraz efekt terapeutyczny tego preparatu wynikają z synergistycznego działania dwóch substancji czynnych: ramiprylu oraz hydrochlorotiazydu.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Ramipryl – mechanizm działania

Ramipryl działa jako prolek, który po podaniu ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Ramiprylat wywiera swoje działanie poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, zwanej również konwertazą angiotensyny lub kininazą II. Enzym ten występuje zarówno w osoczu, jak i w tkankach, gdzie pełni dwie istotne funkcje:

• Katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym
• Katalizuje rozpad bradykininy – związku o działaniu wazodylatacyjnym

Hamowanie tych procesów przez ramiprylat prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych w wyniku zmniejszenia stężenia angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu, ramiprylat powoduje również obniżenie stężenia tego hormonu. Należy zwrócić uwagę, że u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskich) z nadciśnieniem tętniczym, u których często występuje nadciśnienie z niskim stężeniem reniny, odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest zazwyczaj słabsza niż u pacjentów innych ras.²

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd należy do grupy diuretyków tiazydowych, których dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony. Jego główne działanie polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego jonów sodu i chlorków w kanaliku dystalnym nefronu. Zwiększone wydalanie tych jonów prowadzi do wzrostu diurezy na skutek osmotycznego wiązania wody. Dodatkowo hydrochlorotiazyd:

• Zwiększa wydalanie potasu i magnezu
• Zmniejsza wydalanie kwasu moczowego

Do potencjalnych mechanizmów obniżających ciśnienie krwi należą:

• Modyfikacja gospodarki jonami sodu
• Zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego i objętości osocza
• Zmiana oporu naczyń nerkowych
• Osłabienie odpowiedzi na noradrenalinę i angiotensynę II

Efekty te składają się na kompleksowe działanie przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu.³

Działanie farmakodynamiczne składników leku

Ramipryl – działanie farmakodynamiczne

Stosowanie ramiprylu prowadzi do znaczącego zmniejszenia oporu naczyń obwodowych bez istotnego wpływu na przepływ nerkowy oraz współczynnik filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej, przy czym nie obserwuje się wyrównawczego przyspieszenia czynności serca.

Profil działania przeciwnadciśnieniowego charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania: 1-2 godziny po podaniu doustnym pojedynczej dawki
• Maksymalne działanie: 3-6 godzin po podaniu doustnym
• Czas działania: zazwyczaj 24 godziny po pojedynczej dawce

Pełny efekt przeciwnadciśnieniowy podczas terapii długoterminowej rozwija się po 3-4 tygodniach stosowania i utrzymuje się przez cały okres leczenia, nawet do 2 lat. Co istotne, nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego.⁴

Hydrochlorotiazyd – działanie farmakodynamiczne

Działanie hydrochlorotiazydu charakteryzuje się następującą farmakodynamiką:

• Początek diurezy: występuje w ciągu 2 godzin po podaniu
• Maksymalny efekt diuretyczny: po około 4 godzinach
• Czas utrzymywania się działania diuretycznego: 6-12 godzin

W przypadku działania przeciwnadciśnieniowego:

• Początek obniżenia ciśnienia: po 3-4 dniach terapii
• Utrzymywanie się efektu: do 7 dni po zakończeniu leczenia

Obniżeniu ciśnienia tętniczego pod wpływem hydrochlorotiazydu towarzyszy nieznaczny wzrost przesączu kłębuszkowego, oporu naczyń nerkowych oraz aktywności reninowej osocza.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania preparatu złożonego

Skojarzone podawanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu, jak wykazano w badaniach klinicznych, zapewnia większy spadek ciśnienia krwi niż monoterapia którymkolwiek z tych leków. Synergistyczny efekt hipotensyjny można wytłumaczyć komplementarnym mechanizmem działania obu składników. Dodatkowo, blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron przez ramipryl pozwala na zniwelowanie niepożądanego działania hydrochlorotiazydu, jakim jest utrata potasu. Dzięki temu skojarzenie inhibitora ACE z diuretykiem tiazydowym nie tylko poprawia kontrolę ciśnienia tętniczego, ale również zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii związanej ze stosowaniem samego diuretyku.⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron – dane kliniczne

Informacje dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) pochodzą z dwóch kluczowych badań klinicznych:

• ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – badanie z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.⁷

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te mają również zastosowanie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁸

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, takich jak:

• Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu (częstsze niż w grupie placebo)
• Ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

Wyniki te dodatkowo potwierdzają ostrożność w stosowaniu podwójnej blokady układu RAAS.⁹

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry – związek z hydrochlorotiazydem

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na istnienie związku między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Dowody na tę zależność pochodzą z kilku badań:

1. Badanie z udziałem 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), porównanymi z grupami kontrolnymi (odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osób):

W przypadku obu typów nowotworów zaobserwowano wyraźną zależność między łączną dawką HCTZ a ryzykiem ich wystąpienia.¹⁰

2. Badanie oceniające związek między ekspozycją na HCTZ a nowotworami złośliwymi warg (SCC), porównujące 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób:

Również w tym przypadku stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką HCTZ a wzrostem ryzyka nowotworów złośliwych warg, z najwyższym ryzykiem przy największych dawkach skumulowanych.¹¹