Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania karbamazepiny

Karbamazepina (Amizepin 200 mg) wymaga szczególnej uwagi lekarza prowadzącego ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Poniższe zalecenia należy starannie rozważyć przed wdrożeniem terapii oraz podczas jej trwania.¹

Zaburzenia hematologiczne

Podczas terapii karbamazepiną notowano przypadki agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej. Całkowite ryzyko w populacji ogólnej szacuje się na 4,7 przypadków na milion osób rocznie dla agranulocytozy oraz 2,0 przypadków na milion rocznie dla niedokrwistości aplastycznej. Częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi lub leukocytów waha się od przypadków sporadycznych do częstych.²

Zaleca się wykonanie badania morfologii krwi, z uwzględnieniem liczby płytek krwi, retikulocytów oraz stężenia żelaza w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, w celu ustalenia wartości wyjściowych, a następnie okresowe powtarzanie tych badań. Jeżeli liczba leukocytów lub płytek krwi jest wyraźnie obniżona lub obniża się w trakcie leczenia, pacjent powinien znajdować się pod ścisłą kontrolą, a parametry krwi powinny być dokładnie monitorowane.³

Pacjentów i ich bliskich należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności hematologicznej, takich jak:⁴

• gorączka
• ból gardła
• wysypka
• owrzodzenia jamy ustnej
• łatwe pojawianie się siniaków
• wybroczyny lub plamica

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. Leczenie karbamazepiną należy przerwać w przypadku wystąpienia ciężkiej i postępującej leukopenii lub gdy towarzyszą jej objawy kliniczne (gorączka, ból gardła), a także w przypadku jakichkolwiek objawów znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego.⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia karbamazepiną zalecana jest kontrola wskaźników czynnościowych wątroby, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie oraz u osób w podeszłym wieku. W przypadku nasilenia zaburzeń czynności wątroby lub wystąpienia ostrego zapalenia wątroby należy natychmiast przerwać leczenie.⁶

Należy pamiętać, że wyniki niektórych testów czynnościowych wątroby u pacjentów przyjmujących karbamazepinę mogą być nietypowe ze względu na indukcję enzymów wątrobowych. Dotyczy to szczególnie:⁷

• podwyższonego poziomu gamma-glutamylotransferazy (GGTP)
• niewielkiego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby związane z przyjmowaniem karbamazepiny występują bardzo rzadko. W przypadku rozwoju podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności wątroby lub czynnej choroby wątroby, należy pilnie przeprowadzić badania diagnostyczne i przerwać leczenie do czasu uzyskania wyników.⁸

Ryzyko myśli i zachowań samobójczych

U pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, w tym karbamazepinę, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza badań klinicznych wskazuje na niewielkie zwiększenie tego ryzyka. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka podczas stosowania karbamazepiny.⁹

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych oraz w razie konieczności rozważyć odpowiednie postępowanie. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów.¹⁰

Ciężkie reakcje skórne

Podczas leczenia karbamazepiną bardzo rzadko zgłaszano poważne, zagrażające życiu reakcje skórne, takie jak:¹¹

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), znane również jako zespół Lyella

Największe ryzyko wystąpienia tych reakcji istnieje w pierwszych miesiącach leczenia. Pacjentów należy poinformować o objawach zmian skórnych i ściśle monitorować w tym kierunku. Jeśli pojawią się objawy ciężkich reakcji skórnych (np. postępująca wysypka często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy natychmiast przerwać stosowanie karbamazepiny i rozważyć alternatywne leczenie.¹²

W przypadku rozpoznania SJS lub TEN, nie można nigdy ponownie stosować karbamazepiny u danego pacjenta. Najlepsze wyniki leczenia tych ciężkich reakcji osiąga się dzięki wczesnemu rozpoznaniu i natychmiastowemu przerwaniu podawania leku.¹³

Szacuje się, że w populacjach głównie kaukaskich, ciężkie reakcje skórne występują u 1-6 na 10 000 nowych pacjentów otrzymujących karbamazepinę, natomiast w niektórych krajach azjatyckich ryzyko jest około 10 razy większe.¹⁴

Testy genetyczne i związek z ciężkimi reakcjami skórnymi

Coraz więcej dowodów wskazuje na rolę określonych alleli HLA w predysponowaniu do występowania niepożądanych reakcji immunologicznych, w tym ciężkich reakcji skórnych, podczas leczenia karbamazepiną.¹⁵

Allel HLA-B*1502

U osób pochodzenia chińskiego (grupa etniczna Han) i tajskiego, występowanie allelu HLA-B*1502 jest silnie powiązane z ryzykiem rozwinięcia się ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS). Allel ten występuje u około 10% przedstawicieli tych populacji.¹⁶

Pacjenci pochodzenia chińskiego, tajskiego lub z innych populacji azjatyckich, u których występowanie tego allelu jest powszechne (powyżej 15% na Filipinach i w Malezji), powinni zostać, jeśli to możliwe, przebadani przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną. W przypadku dodatniego wyniku testu, leczenie karbamazepiną można wdrożyć jedynie wtedy, gdy brak jest alternatywnych opcji terapeutycznych.¹⁷

Częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest nieistotna (<1%) u osób pochodzenia europejskiego, afrykańskiego, hiszpańskiego, japońskiego oraz koreańskiego.¹⁸

Allel HLA-A*3101

Dane wskazują na związek między allelem HLA-A*3101 a zwiększonym ryzykiem wystąpienia wywołanych przez karbamazepinę niepożądanych reakcji skórnych u osób pochodzenia europejskiego oraz u Japończyków, takich jak:¹⁹

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)
• ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• wysypka grudkowo-plamista

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie między grupami etnicznymi – w populacji europejskiej wynosi od 2 do 5%, a u Japończyków około 10%. Obecność tego allelu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych (głównie łagodniejszych) z 5% w populacji ogólnej do 26% u osób pochodzenia europejskiego, natomiast jego brak może zmniejszyć to ryzyko z 5% do 3,8%.²⁰

Obecnie nie ma wystarczających danych, aby zalecać rutynowe wykonywanie badań przesiewowych na obecność allelu HLA-A*3101 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną. U pacjentów pochodzenia europejskiego lub japońskiego, u których stwierdzono obecność tego allelu, można rozważyć zastosowanie karbamazepiny tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.²¹

Łagodne reakcje skórne

Podczas leczenia karbamazepiną mogą wystąpić również łagodne reakcje skórne, np. pojedyncze wykwity plamkowe lub grudkowo-plamkowe. Są one zazwyczaj przemijające i ustępują w ciągu kilku dni lub tygodni, pomimo kontynuowania leczenia lub po zmniejszeniu dawki.²²

Ze względu na trudność w odróżnieniu wczesnych objawów ciężkich reakcji skórnych od łagodnych reakcji przejściowych, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. W przypadku nasilenia się zmian skórnych w trakcie leczenia, należy rozważyć natychmiastowe odstawienie leku.²³

Nie stwierdzono, aby obecność allelu HLA-B*1502 była czynnikiem prognozującym ryzyko wystąpienia łagodniejszych działań niepożądanych dotyczących skóry, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwdrgawkowe czy łagodna wysypka grudkowo-plamkowa.²⁴

Reakcje nadwrażliwości

Karbamazepina może wywoływać różnorodne reakcje nadwrażliwości, w tym:²⁵

• osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)
• reaktywację wirusa HHV6 (Human Herpes Virus) związaną z DRESS
• opóźnioną nadwrażliwość wielonarządową przebiegającą z:
  • gorączką
  • wysypką
  • zapaleniem naczyń
  • powiększeniem węzłów chłonnych
  • chłoniakiem rzekomym
  • bólem stawów
  • leukopenią
  • eozynofilią
  • powiększeniem wątroby i śledziony
  • nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby
• zespół zanikających dróg żółciowych (destrukcja i zanikanie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych)

Reakcje te mogą wystąpić w różnych kombinacjach i dotyczyć również innych narządów, takich jak płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy czy okrężnica.²⁶

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących reakcje nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać stosowanie karbamazepiny.²⁷

Pacjentów należy poinformować, że u około 25-30% osób, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, może wystąpić również reakcja nadwrażliwości na okskarbazepinę. Możliwa jest także nadwrażliwość krzyżowa między karbamazepiną a fenytoiną.²⁸

Wpływ na napady padaczkowe

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z mieszanymi napadami padaczkowymi, w tym z typowymi lub nietypowymi napadami utraty świadomości, ponieważ karbamazepina może nasilać napady w tych przypadkach. W razie zaostrzenia napadów należy przerwać leczenie.²⁹

Wzrost częstości napadów może wystąpić również podczas zamiany postaci doustnej leku na czopki.³⁰

Odstawienie leku

Nagłe przerwanie leczenia karbamazepiną może spowodować wystąpienie napadów padaczkowych, dlatego odstawienie leku powinno być zawsze stopniowe. W przypadku konieczności nagłego przerwania terapii u pacjentów z padaczką, zmiana na inny lek przeciwpadaczkowy powinna być przeprowadzona „pod osłoną” odpowiedniego leku.³¹

Wpływ na układ wewnątrzwydzielniczy

U kobiet przyjmujących jednocześnie hormonalne środki antykoncepcyjne i karbamazepinę mogą wystąpić krwawienia międzymiesiączkowe.³²

Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy w surowicy poprzez indukcję enzymów, co wymaga zwiększenia dawki w terapii zastępczej u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. Z tego powodu zaleca się monitorowanie czynności tarczycy w celu dostosowania dawkowania w terapii zastępczej.³³

Kontrola stężenia leku w osoczu

Chociaż związek między stężeniem karbamazepiny w osoczu a jej dawkowaniem, skutecznością kliniczną i tolerancją leku nie jest w pełni jasny, monitorowanie stężenia leku w osoczu może być przydatne w następujących sytuacjach:³⁴

• znaczne zwiększenie częstości napadów
• konieczność sprawdzenia przestrzegania zaleceń terapeutycznych przez pacjenta
• podczas ciąży
• podczas leczenia dzieci i młodzieży
• przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania
• przy podejrzeniu działania toksycznego w terapii złożonej

Hiponatremia

Stosowanie karbamazepiny może prowadzić do hiponatremii. U pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami nerek związanymi z niskim poziomem sodu lub u pacjentów leczonych jednocześnie lekami obniżającymi poziom sodu (np. leki moczopędne, leki mogące powodować nieprawidłowe wydzielanie ADH), należy przed rozpoczęciem terapii karbamazepiną oznaczyć stężenie sodu w surowicy.³⁵

Następnie stężenie sodu w surowicy należy kontrolować po około 2 tygodniach, a później co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Ryzyko hiponatremii jest szczególnie istotne u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku stwierdzenia hiponatremii, ważnym środkiem zaradczym jest ograniczenie podaży wody.³⁶

Działanie przeciwcholinergiczne

Karbamazepina wykazuje słabe działanie przeciwcholinergiczne. Z tego powodu pacjenci z podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym oraz pacjenci z zatrzymaniem moczu powinni być ściśle monitorowani w trakcie leczenia.³⁷

Działania psychiczne

Należy uwzględnić możliwość uczynnienia utajonej psychozy u pacjentów leczonych karbamazepiną, a u pacjentów w podeszłym wieku – możliwość wystąpienia splątania i pobudzenia.³⁸

Interakcje lekowe

Interakcje karbamazepiny z innymi lekami mają istotne znaczenie kliniczne:³⁹

• Inhibitory CYP 3A4 lub inhibitory hydrolazy epoksydowej stosowane jednocześnie z karbamazepiną mogą powodować działania niepożądane poprzez zwiększenie stężenia karbamazepiny lub 10,11-epoksydu karbamazepiny w osoczu. W takich przypadkach konieczne może być dostosowanie dawkowania Amizepinu i/lub kontrolowanie stężenia karbamazepiny w osoczu.
• Induktory CYP 3A4 stosowane jednocześnie z karbamazepiną mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia karbamazepiny w osoczu i obniżenia skuteczności terapeutycznej. Przerwanie podawania induktora CYP 3A4 może z kolei prowadzić do zwiększenia stężenia karbamazepiny w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki Amizepinu.

Karbamazepina jest silnym induktorem enzymów CYP 3A4 i innych układów enzymatycznych wątroby I i II fazy. W związku z tym może przyspieszać metabolizm i zmniejszać stężenie w osoczu innych jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane głównie przez CYP 3A4.⁴⁰

Szczególne ostrzeżenia dotyczące kobiet w wieku rozrodczym

Karbamazepina podawana kobiecie w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. Narażenie płodu na karbamazepinę w okresie prenatalnym może zwiększać ryzyko poważnych wad wrodzonych i innych niepożądanych efektów rozwojowych.⁴¹

Karbamazepiny nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że po dokładnym rozważeniu innych metod leczenia, uznano, że korzyści przewyższają ryzyko. Pacjentki przyjmujące karbamazepinę w ciąży muszą być w pełni poinformowane o możliwym ryzyku dla płodu.⁴²

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną u kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć wykonanie testu ciążowego. Ze względu na indukcję enzymatyczną, karbamazepina może powodować nieskuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować alternatywne, skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez dwa tygodnie po jego zakończeniu.⁴³

W przypadku planowania ciąży, kobieta powinna skonsultować się z lekarzem w celu omówienia możliwości zmiany leczenia przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. Jeśli pacjentka przyjmująca karbamazepinę zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, powinna niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.⁴⁴

Zawartość sodu

Produkt Amizepin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁴⁵