Właściwości farmakokinetyczne leku Alexan (cytarabina)

Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne cytarabiny zawartej w produkcie leczniczym Alexan (50 mg/ml, roztwór do infuzji). Właściwości te mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia zachowania leku w organizmie pacjenta oraz dla optymalizacji schematów dawkowania w leczeniu chorób hematoonkologicznych.¹

Wchłanianie

Cytarabina charakteryzuje się szybkim metabolizmem, co znacząco wpływa na jej dostępność biologiczną. Po podaniu doustnym lek nie wykazuje skuteczności terapeutycznej, gdyż jedynie mniej niż 20% podanej tą drogą dawki ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego.²

Droga podania leku istotnie wpływa na parametry farmakokinetyczne cytarabiny:

• Podanie dożylne w ciągłej infuzji – zapewnia osiągnięcie praktycznie stałych stężeń leku w osoczu³
• Podanie podskórne lub domięśniowe – maksymalne stężenia w osoczu są osiągane po około 20-60 minutach od podania i są znacząco niższe niż w przypadku podania dożylnego⁴

Interesującym aspektem farmakokinetyki cytarabiny jest znaczna zmienność międzyosobnicza w zakresie osiąganych stężeń leku w surowicy, nawet przy identycznych dawkach. Badania kliniczne wykazały, że różnice te korelują z odpowiedzią kliniczną – wyższe stężenia cytarabiny w surowicy zwiększają prawdopodobieństwo uzyskania remisji hematologicznej.⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji cytarabiny wynosi 0,7 l/kg, co wskazuje na jej zdolność do przenikania do tkanek poza łożyskiem naczyniowym.⁶

Szczególnie istotnym aspektem klinicznym jest przenikanie cytarabiny przez barierę krew-mózg. Po podaniu dożylnym jedynie niewielkie ilości leku przedostają się do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Dlatego w profilaktyce i leczeniu białaczki z zajęciem OUN konieczne jest podawanie dokanałowe cytarabiny.⁷ Po podaniu dokanałowym stężenia cytarabiny w osoczu pozostają bardzo niskie.⁸

Wiązanie cytarabiny z białkami osocza jest niewielkie i wynosi zaledwie 13,3% w zakresie stężeń 0,005-1 mg/l. Istotnym jest fakt, że w podanym zakresie stężeń odsetek leku związanego z białkami nie zależy od jego stężenia.⁹

Metabolizm

Cytarabina podlega szybkiej biotransformacji do postaci aktywnej – 5′-cytarabiny trifosforanu – w procesie fosforylacji katalizowanej przez kinazę dezoksycytydyny oraz inne nukleotydazy. Proces ten zachodzi zarówno w białaczkowych komórkach blastycznych, jak i w prawidłowych komórkach szpiku kostnego.¹⁰

Równolegle zachodzi proces inaktywacji cytarabiny, w wyniku którego powstaje nieaktywny metabolit – arabinozyd urydyny (1-beta-D-arabinofuranozylouracyl). Reakcja ta jest katalizowana przez enzym deaminazę cytydyny i zachodzi głównie w wątrobie, a w mniejszym stopniu również w innych tkankach oraz we krwi.¹¹

Z klinicznego punktu widzenia istotny jest fakt, że równowaga między aktywnością kinazy a deaminazy może być kluczowym czynnikiem determinującym wrażliwość lub oporność komórek na działanie cytarabiny.¹²

Wydalanie

Po szybkiej infuzji dożylnej, eliminacja cytarabiny z krwi przebiega dwufazowo:

1. Faza dystrybucji – charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania wynoszącym około 10 minut¹³
2. Faza eliminacji – z okresem półtrwania wynoszącym od 1 do 3 godzin¹⁴

Cytarabina jest wydalana głównie przez nerki. W ciągu 24 godzin od podania około 80% dawki leku można wykryć w moczu, z czego 90% w postaci nieaktywnego metabolitu (arabinozyd urydyny), a jedynie 10% w postaci niezmienionej cytarabiny.¹⁵

Na uwagę zasługuje fakt, że kinetyka eliminacji cytarabiny z płynu mózgowo-rdzeniowego różni się od tej obserwowanej w osoczu. Ze względu na niską aktywność deaminazy cytydyny w płynie mózgowo-rdzeniowym, okres półtrwania cytarabiny w OUN w fazie eliminacji jest wydłużony i wynosi od 3 do 3,5 godziny.¹⁶