Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aknemycin Plus

Produkt leczniczy Aknemycin Plus (40 mg + 0,25 mg)/g płyn na skórę, zawierający jako substancje czynne erytromycynę i tretynoinę, został poddany ograniczonym badaniom przedklinicznym. Poza testem uczuleniowym nie przeprowadzono kompleksowych badań toksykologicznych tego produktu na zwierzętach.¹ Dostępne dane przedkliniczne dotyczą głównie poszczególnych substancji czynnych.

Toksyczność ostra

Erytromycyna charakteryzuje się bardzo niską toksycznością ostrą, co wykazano w licznych doświadczeniach na modelach zwierzęcych.²

W przypadku tretynoiny, dawki wykazujące toksyczność ostrą są od 2000 do 20 000 razy większe niż dawki stosowane leczniczo u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa przy stosowaniu miejscowym.³

Toksyczność podostra i przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej erytromycyny przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt, którym substancję podawano drogą doustną. Nie wykazano zmian patologicznych związanych z jej zastosowaniem.⁴

Mutagenność i kancerogenność

Erytromycyna została przebadana pod kątem potencjalnego działania mutagennego. W testach in vitro przeprowadzonych w kilku układach badawczych nie wykazano właściwości mutagennych tej substancji.⁵

W dwuletnich testach żywieniowych przeprowadzonych na szczurach i myszach nie wykazano potencjalnych właściwości karcynogennych erytromycyny. Odnotowano jednak, że u niektórych samców i samic szczurów występował zależny od dawki rozwój ziarniaków w wątrobie.⁶

W przypadku tretynoiny, badania dotyczące działania mutagennego przeprowadzono jedynie na bakteriach, a uzyskane wyniki były negatywne.⁷ Nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających potencjalne właściwości karcynogenne tretynoiny. Wyniki badań na zwierzętach dotyczące fotokancerogenezy/kokancerogenezy, opisane w literaturze, nie mogą być bezpośrednio ekstrapolowane na skórę ludzką.⁸

Zgodność miejscowa

Test maksymalizacji przeprowadzony na świnkach morskich wykazał, że produkt leczniczy Aknemycin Plus nie wywołuje działania uczulającego na skórę.⁹

Erytromycyna wykazuje dobrą tolerancję po zastosowaniu miejscowym i nie posiada właściwości fotouczulających. Jest klasyfikowana jako substancja o bardzo małym potencjale uczulającym.¹⁰

W przypadku tretynoiny brak dowodów wskazujących na jakiekolwiek ogólnoustrojowe niezgodności wynikające z jej miejscowego stosowania (badano 0,05% żel).¹¹ Miejscowo stosowana tretynoina może powodować odwracalne podrażnienia skóry w miejscu aplikacji, takie jak:¹²

• zaczerwienienie
• obrzęk
• złuszczanie naskórka
• proliferacja naskórka

Sporadycznie odczyn zapalny może prowadzić do odbarwienia skóry o różnym nasileniu, niezależnym od zastosowanej dawki. Tretynoina w standardowo stosowanych stężeniach nie powinna jednak powodować odbarwień skóry.¹³

Interesujące wyniki uzyskano w teście miejscowej aplikacji tretynoiny na oko królika – nie wykazano żadnego podrażnienia w miejscu stosowania. Co więcej, błona śluzowa oka okazała się mniej wrażliwa na działanie tretynoiny niż normalna skóra.¹⁴

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania nad płodnością i potencjalnym działaniem teratogennym erytromycyny nie wykazały, aby jej miejscowe stosowanie mogło prowadzić do zaburzeń rozrodczości u ludzi.¹⁵

W przypadku tretynoiny, badania na szczurach i królikach wykazały, że jej miejscowe stosowanie w dawce 1 mg/kg mc. na dobę nie powodowało działania teratogennego ani embriotoksycznego.¹⁶

Należy jednak zwrócić uwagę, że tretynoina podawana ogólnoustrojowo (doustnie, podskórnie) powodowała wady wrodzone u wszystkich badanych gatunków zwierząt, w tym szczurów, myszy, chomików, królików i małp. Najmniejsza dawka teratogenna dla najbardziej wrażliwego gatunku (myszy) wynosiła od 1 do 3 mg na dobę po podaniu podskórnym.¹⁷

Istnieją pojedyncze doniesienia o wadach wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży były leczone miejscowo tretynoiną. Nie przeprowadzono jednak prospektywnych badań kontrolowanych wśród kobiet ciężarnych. Co istotne, nie określono stężenia tretynoiny we krwi, przy którym może wystąpić działanie teratogenne.¹⁸