Właściwości farmakokinetyczne leku AKIS

Produkty lecznicze AKIS zawierające diklofenak sodowy w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce występują w trzech stężeniach: 25 mg/ml, 50 mg/ml i 75 mg/ml. Charakterystyka farmakokinetyczna diklofenaku sodowego różni się w zależności od drogi podania i dawki, co ma istotne znaczenie kliniczne przy wyborze odpowiedniej metody aplikacji leku.¹

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne diklofenaku sodowego wykazują istotne różnice w zależności od drogi podania. Poniżej opisano szczegółową charakterystykę wchłaniania dla poszczególnych dróg podania.²

Podanie domięśniowe

Po domięśniowym podaniu produktu AKIS 75 mg/ml wchłanianie przebiega szybko. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 2,603 ± 0,959 µg/ml (co odpowiada około 8 µmol/l) i jest osiągane po 34 minutach od podania. Pole pod krzywą stężenia (AUCo-t) wynosi 250,07 ± 46,89 µg/ml·min. W badaniach porównawczych z lekiem referencyjnym Voltarol (75 mg/3 ml) mediana Cmax wynosiła 2,242 ± 0,566 µg/ml, osiągana po 27 minutach, a AUCo-t wynosiło 246,70 ± 39,74 µg/ml·min. AUC po podaniu domięśniowym jest w przybliżeniu ponad dwukrotnie większe w porównaniu do podania doustnego lub doodbytniczego, co wynika z uniknięcia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.³

Podanie podskórne

Wchłanianie po podskórnym podaniu AKIS w dawce 75 mg/ml również przebiega szybko. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 2,138 ± 0,646 µg/ml i jest osiągana po 40 minutach. Pole pod krzywą stężenia AUCo-t wynosi 261,94 ± 53,29 µg/ml·min. W badaniach porównawczych wykazano biorównoważność podania podskórnego AKIS 75 mg z domięśniowym podaniem Voltarolu 75 mg/3 ml. Istotne jest, że wykazano brak liniowej zależności między Cmax a dawką przy podaniu podskórnym, co skutkuje średnią wartością Cmax wynoszącą odpowiednio:

• 1 090 ng/ml po dawce 25 mg
• 1 648,9 ng/ml po dawce 50 mg
• 1 851,1 ng/ml po dawce 75 mg

Podobnie jak w przypadku podania domięśniowego, AUC po podaniu podskórnym jest około dwukrotnie większe w porównaniu do podania doustnego lub doodbytniczego, dzięki uniknięciu metabolizmu pierwszego przejścia.⁴

Podanie dożylne w bolusie

Wchłanianie po podaniu dożylnym w bolusie produktu AKIS 75 mg/ml następuje natychmiastowo. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu osiąga około 16,505 ± 2,829 µg/ml już w ciągu 3 minut od podania. W badaniach porównawczych wykazano biorównoważność AKIS 75 mg/ml podawanego w bolusie dożylnym z ampułką Voltarol 75 mg/3 ml podawaną jako 30-minutowa infuzja dożylna (100 ml) pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC0-t: 5193,46 ± 1285 ng/ml·h dla AKIS i 4584,13 ± 1014,20 ng/ml·h dla Voltarolu), jednak przy znacząco większej szybkości wchłaniania dla produktu AKIS. Stężenie diklofenaku w osoczu (Cmax) po podaniu AKIS w dożylnym bolusie okazało się porównywalne do opisanego w literaturze dla produktu Dyloject® 75 mg/2 ml (Javelin Pharm. Ltd., Wielka Brytania), podawanego tą samą drogą (Cmax: 15,147 ± 2,829 μg/ml).⁵

Podobnie jak w przypadku innych dróg podania parenteralnego, AUC diklofenaku po podaniu dożylnym jest około dwukrotnie większe w porównaniu do podania doustnego lub doodbytniczego, ze względu na uniknięcie metabolizmu pierwszego przejścia.⁶

Dystrybucja

Diklofenak sodowy charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – aż 99,7% substancji czynnej wiąże się z białkami, głównie z albuminami (99,4%). Ta cecha ma istotny wpływ na biodostępność leku i jego dystrybucję w organizmie.⁷

Szczególnie istotna jest zdolność diklofenaku do przenikania do płynu maziowego stawów, co ma kluczowe znaczenie w leczeniu chorób reumatycznych. Maksymalne stężenie w płynie maziowym występuje po 2-4 godzinach od osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu krwi. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi od 3 do 6 godzin. Co ważne, już 2 godziny po osiągnięciu wartości maksymalnych w osoczu, stężenie diklofenaku w płynie maziowym przewyższa stężenie w osoczu i stan ten utrzymuje się nawet do 12 godzin, co zapewnia długotrwały efekt przeciwzapalny w obrębie stawów.⁸

Metabolizm

Metabolizm diklofenaku sodowego przebiega wieloma szlakami. Obejmuje on:

• Częściową glukuronidację niezmienionej cząsteczki leku
• Głównie pojedynczą lub wielokrotną hydroksylację i metoksylację, w wyniku czego powstaje kilka pochodnych fenolowych
• Przekształcenie większości metabolitów do postaci koniugatów glukuronidowych

Warto podkreślić, że dwie z pochodnych fenolowych wykazują aktywność biologiczną, jednak ich działanie jest znacznie słabsze niż macierzystej cząsteczki diklofenaku.⁹

Eliminacja

Całkowity klirens układowy diklofenaku w osoczu wynosi 263 ± 56 ml/min (średnia wartość ± SD). Końcowy okres półtrwania w osoczu jest krótki i wynosi 1-2 godziny. Również metabolity diklofenaku, w tym dwa aktywne, charakteryzują się krótkim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym 1-3 godziny.¹⁰

Eliminacja diklofenaku odbywa się dwoma głównymi drogami:

1. Drogą nerkową – około 60% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonych z glukuronidami, niezmienionych cząsteczek i metabolitów, z których większość jest przekształcana do koniugatów glukuronowych. Mniej niż 1% produktu leczniczego jest wydalane w formie niezmienionej.
2. Drogą wątrobową – pozostała część dawki (około 40%) ulega wydaleniu w postaci metabolitów z żółcią do kału.

Ta dualna droga eliminacji ma znaczenie przy doborze dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwowano istotnych różnic w zakresie wchłaniania, metabolizmu lub wydalania diklofenaku sodowego w porównaniu z młodszymi pacjentami. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania oparta wyłącznie na wieku nie jest konieczna, o ile nie występują inne czynniki modyfikujące farmakokinetykę leku.¹²

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania kinetyki pojedynczej dawki diklofenaku u pacjentów z niewydolnością nerek nie wykazały kumulacji niezmienionej substancji czynnej przy typowym schemacie dawkowania. Jednak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) stężenie hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu w stanie równowagi dynamicznej jest około 4-krotnie większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak podkreślić, że te metabolity są ostatecznie wydalane z żółcią, co zmniejsza ryzyko kumulacji i toksyczności związanej z niedoborem funkcji nerek.¹³

Pacjenci z chorobą wątroby

Zarówno kinetyka, jak i metabolizm diklofenaku pozostają niezmienione u pacjentów ze zdrową wątrobą oraz u tych z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby. Oznacza to, że w przypadku wyrównanej choroby wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawkowania. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby, gdyż dla tej grupy pacjentów brakuje danych dotyczących farmakokinetyki diklofenaku.¹⁴

Porównanie farmakokinetyki dla różnych dróg podania