Właściwości farmakokinetyczne agomelatyny

Agomelatyna, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Agomelatine +pharma w dawce 25 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie dla efektywności terapeutycznej oraz bezpieczeństwa stosowania leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne agomelatyny z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym agomelatyna podlega szybkiemu i wydajnemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego, na poziomie ≥80% podanej dawki. Pomimo wysokiego stopnia wchłaniania, całkowita dostępność biologiczna substancji jest niewielka i wynosi poniżej 5% doustnej dawki terapeutycznej. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki agomelatyny jest znaczna zmienność międzyosobnicza w zakresie dostępności biologicznej.²

Na dostępność biologiczną agomelatyny wpływają istotne czynniki fizjologiczne i środowiskowe:

• Płeć – u kobiet obserwuje się zwiększoną dostępność biologiczną w porównaniu do mężczyzn
• Doustne środki antykoncepcyjne – zwiększają dostępność biologiczną agomelatyny
• Palenie tytoniu – zmniejsza dostępność biologiczną substancji

³

Po doustnym podaniu agomelatyny maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest relatywnie szybko, w przedziale czasowym od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku.⁴

Dystrybucja w organizmie

Agomelatyna charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą około 35 litrów. Substancja w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – na poziomie 95%. Co istotne, stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od stężenia agomelatyny oraz nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem pacjenta czy u osób z zaburzeniem czynności nerek.⁵

Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wielkość wolnej frakcji agomelatyny (niezwiązanej z białkami) ulega podwojeniu, co może prowadzić do istotnego wzrostu aktywności farmakologicznej leku u tej grupy pacjentów.⁶

Metabolizm

Po podaniu doustnym agomelatyna podlega szybkiemu metabolizmowi, głównie przy udziale enzymów wątrobowych. W procesie biotransformacji agomelatyny kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP1A2 cytochromu P450. W mniejszym stopniu w metabolizmie agomelatyny uczestniczą również izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19.⁷

W wyniku procesów metabolicznych powstają głównie hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny. Metabolity te są nieaktywne farmakologicznie i ulegają szybkiemu sprzęganiu, a następnie są wydalane z moczem.⁸

Eliminacja

Agomelatyna charakteryzuje się szybką eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin. Klirens agomelatyny jest duży, osiągając wartość około 1100 ml/min, co świadczy o intensywnym procesie eliminacji, głównie na drodze metabolicznej.⁹

Wydalanie agomelatyny zachodzi przede wszystkim z moczem (80%) w postaci metabolitów. Niezmieniona agomelatyna występuje w moczu w ilościach pomijalnych, co potwierdza intensywny metabolizm wątrobowy substancji przed jej eliminacją.¹⁰

Wielokrotne podawanie agomelatyny nie wpływa na zmianę parametrów farmakokinetycznych substancji, co wskazuje na brak kumulacji leku w organizmie oraz brak autoindukcji lub autoinhibicji metabolizmu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8) po jednorazowym podaniu dawki 25 mg agomelatyny nie obserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych substancji. Wyniki te wskazują, że zaburzenia czynności nerek nie mają znaczącego wpływu na farmakokinetykę agomelatyny.¹²

Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania agomelatyny u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, gdyż dostępne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów są ograniczone.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

W dedykowanym badaniu farmakokinetycznym ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg była znacząco zwiększona u pacjentów z marskością wątroby i zaburzeniami jej czynności. U pacjentów z przewlekłymi łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) ekspozycja na agomelatynę była 70-krotnie wyższa w porównaniu do zdrowych ochotników. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano aż 140-krotny wzrost ekspozycji w porównaniu do dopasowanych grup ochotników (pod względem wieku, masy ciała i nawyku palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazały istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny, szczególnie w grupie osób powyżej 75 roku życia. Po podaniu dawki 25 mg obserwowano znaczny wzrost ekspozycji na lek:

• Mediana wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) była około 4-krotnie większa u pacjentów ≥75 lat w porównaniu do pacjentów <75 lat
• Mediana wartości Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) była około 13-krotnie większa u pacjentów ≥75 lat w porównaniu do pacjentów <75 lat

¹⁵

Zbyt mała liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg agomelatyny uniemożliwiła wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących farmakokinetyki leku w tej dawce. Mimo obserwowanych zmian parametrów farmakokinetycznych, nie jest wymagane dostosowanie dawki agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁶

Grupy etniczne

Brak jest dostępnych danych naukowych dotyczących wpływu pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę agomelatyny. Nie przeprowadzono dedykowanych badań oceniających potencjalne różnice w parametrach farmakokinetycznych agomelatyny pomiędzy różnymi grupami etnicznymi.¹⁷

Wpływ czynników na parametry farmakokinetyczne agomelatyny