Właściwości farmakodynamiczne
Agomelatine +pharma 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Agomelatine +pharma

Agomelatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, posiadając kod ATC: N06AX22. Jest to nowoczesny lek przeciwdepresyjny o unikalnym mechanizmie działania, który wyróżnia go spośród innych substancji stosowanych w leczeniu dużych epizodów depresyjnych.¹

Mechanizm działania

Agomelatyna charakteryzuje się podwójnym mechanizmem działania farmakologicznego. Działa jako agonista receptorów melatonergicznych (MT1 i MT2) oraz jako antagonista receptorów 5-HT2C. Przeprowadzone badania potwierdziły, że lek nie wpływa na wychwyt monoamin oraz nie wykazuje powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych.²

Kluczową właściwością agomelatyny jest jej zdolność do przywracania rytmu okołodobowego w modelach zwierzęcych z zaburzonym rytmem dobowym. Lek zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w obrębie kory czołowej, nie wpływając jednocześnie na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. Ten mechanizm działania odróżnia agomelatynę od innych leków przeciwdepresyjnych typu SSRI czy SNRI.³

Działanie farmakodynamiczne

W zwierzęcych modelach depresji agomelatyna wykazuje działanie przeciwdepresyjne, co potwierdzono w wyuczonym teście bezradności, teście rozpaczy oraz w modelu przewlekłego umiarkowanego stresu. Ponadto, skuteczność leku wykazano w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego oraz w modelach związanych ze stresem i lękiem.⁴

U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, co objawia się przyspieszoną fazą snu, spadkiem temperatury ciała oraz wcześniejszym rozpoczęciem działania melatoniny. Te efekty mają istotne znaczenie w normalizacji zaburzonych rytmów okołodobowych występujących u pacjentów z depresją.⁵

Wpływ na sen i czuwanie

Istotną zaletą agomelatyny jest jej korzystny wpływ na parametry snu bez zaburzania czuwania w ciągu dnia. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg powoduje wydłużenie snu wolnofalowego, nie modyfikując przy tym czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Ponadto, agomelatyna w dawce 25 mg skraca czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstości akcji serca.⁶

W ocenie subiektywnej pacjentów, już od pierwszego tygodnia leczenia obserwowano znaczną poprawę w zakresie czasu zasypiania i jakości snu, przy jednoczesnym zachowaniu sprawności w ciągu dnia. Jest to istotna korzyść kliniczna, odróżniająca agomelatynę od wielu innych leków przeciwdepresyjnych.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w leczeniu dużych epizodów depresyjnych zostały szczegółowo zbadane w rozbudowanym programie klinicznym, obejmującym 7 900 pacjentów otrzymujących ten lek.⁸

Badania krótkoterminowe

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i/lub zwiększaną dawką, oceniających krótkoterminową skuteczność agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych. Po zakończeniu leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z 10 krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań.⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach, których czułość została potwierdzona za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny jako aktywnych kontroli, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Należy podkreślić, że agomelatyna nie była w tych badaniach bezpośrednio porównywana z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ substancje te zostały dodane jedynie w celu zapewnienia czułości badań.¹⁰

W dwóch innych badaniach również nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków, ponieważ nie wykazano różnic między paroksetyną lub fluoksetyną jako aktywnymi kontrolami a placebo. W tych badaniach nie było jednak dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na leczenie.¹¹

Co istotne, skuteczność agomelatyny obserwowano również u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo. W tych grupach wskaźniki odpowiedzi na leczenie były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.¹²

W sześciu z siedmiu badań porównawczych z lekami z grup SSRI i SNRI (sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna) w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, agomelatyna wykazała większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.¹³

Utrzymywanie się skuteczności i zapobieganie nawrotom

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej agomelatyny wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie metodą otwartej próby przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy placebo.¹⁴

Wyniki wykazały statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego, jakim było zapobieganie nawrotom depresji, mierzone czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% w grupie agomelatyny i 47% w grupie placebo, co potwierdza długoterminową skuteczność leku.¹⁵

Wpływ na funkcje seksualne

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją, agomelatyna wykazała liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniejszej liczby zaburzeń funkcji seksualnych niż u pacjentów leczonych wenlafaksyną, co oceniano za pomocą skali Sex Effects Scale (SEXFX), w szczególności w zakresie osiągania podniecenia lub orgazmu.¹⁶

Zbiorcza analiza badań wykorzystująca skalę Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) potwierdziła, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. Co więcej, badania u zdrowych ochotników wykazały, że agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną. Jest to istotna korzyść kliniczna agomelatyny w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, które często powodują zaburzenia seksualne.¹⁷

Wpływ na układ krążenia

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi, co jest istotną zaletą w porównaniu z niektórymi innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹⁸

Brak zespołu odstawienia i potencjału uzależniającego

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją wykazano, że nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia. Jest to znacząca korzyść kliniczna w porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹⁹

Ponadto, badania u zdrowych ochotników z wykorzystaniem specyficznej wizualnej skali analogowej oraz 49-punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI) potwierdziły, że agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego.²⁰

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

W 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie potwierdziła przewagę agomelatyny. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę) nie obserwowano poprawy.²¹

Co istotne, tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku również w tej grupie wiekowej.²²

Zastosowanie po nieskuteczności SSRI/SNRI

Przeprowadzono specyficzne, kontrolowane, 3-tygodniowe badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, u których leczenie paroksetyną (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyną (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Podczas zmiany dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę obserwowano objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki.²³

Warto zauważyć, że objawy odstawienia mogą być błędnie interpretowane jako brak wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Badanie wykazało, że odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był najmniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) i wynosił 56,1%, w porównaniu do 62,6% w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawki (przez 1 tydzień) oraz 79,8% w grupie, u której dokonano nagłej substytucji.²⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Zgodnie z decyzją Europejskiej Agencji Leków, wstrzymano obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego agomelatynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych.²⁵

Podsumowanie najważniejszych właściwości farmakodynamicznych