Właściwości farmakokinetyczne
Adimuplan 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego Adimuplan, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które zostały szczegółowo zbadane u różnych grup pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksowy opis procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania tego leku, a także jego charakterystykę u określonych populacji pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, szczytowe stężenie w osoczu krwi (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast Cmax (stężenie maksymalne) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny wynosi około 87%, co wskazuje na wysoki stopień wchłaniania substancji czynnej. Istotne jest, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.²

AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku, natomiast parametry Cmax i C24h nie wykazują takiej liniowej zależności (wzrost Cmax jest większy niż wynikający z wielkości dawki, a wzrost C24h jest mniejszy niż zależny od dawki).³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny z białkami stanowi jedynie 38%.⁴

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki w postaci niezmienionej, a jej metabolizm odgrywa drugorzędną rolę. Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny wykazały, że około 79% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, natomiast około 16% dawki radioaktywnej jest wydalane w formie metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów sytagliptyny, które występują w stężeniach śladowych i najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność enzymu dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie działa jako inhibitor izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych na poziomie układu cytochromu P450.⁶

Wydalanie

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny osobom zdrowym, prawie 100% dawki radioaktywnej zostaje wydalone w ciągu tygodnia, przy czym 87% z moczem, a 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalną akumulację przy podawaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, chociaż kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało w pełni ustalone. Lek jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednak cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu, sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM). W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazywała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Profile farmakokinetyczne sytagliptyny są na ogół podobne u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co potwierdza stabilność właściwości leku w różnych populacjach.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniach klinicznych oraz analizach farmakokinetyki populacyjnej oceniono wpływ różnego stopnia zaburzeń czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) obserwowano zwiększenie AUC odpowiednio o około 1,2 i 1,6 razy w porównaniu do zdrowych osób. Ponieważ te zmiany nie są klinicznie istotne, dostosowanie dawki w tych grupach pacjentów nie jest konieczne.¹¹

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% dawki zostaje usunięte w ciągu 3-4 godzin zabiegu, rozpoczynając od 4. godziny po podaniu dawki. U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać stężenie w osoczu zbliżone do tego, jakie obserwuje się u osób z prawidłową czynnością nerek.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że lek jest wydalany głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływały na farmakokinetykę sytagliptyny.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie jest klinicznie istotna.¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny (w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. U pacjentów pediatrycznych otrzymujących dawkę 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między dawką 50 mg a 100 mg. Brak jest danych dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.¹⁵

Inne cechy charakterystyczne pacjentów

Dostosowywanie dawki sytagliptyny nie jest konieczne ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy populacyjnej danych z badań fazy I i II, stwierdzono, że czynniki te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁶