Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Adimuplan

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny, substancji czynnej leku Adimuplan, pochodzą z szeregu badań na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, obejmujących ocenę toksyczności ogólnej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Przedstawione poniżej informacje dostarczają kompleksowej oceny bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność ogólna w badaniach na zwierzętach

Badania toksyczności ogólnej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, ze szczególnym uwzględnieniem gryzoni (szczury) oraz psów. U gryzoni zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy znacząco podwyższonym narażeniu ustrojowym, przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji występującej u ludzi. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie wyższym od terapeutycznego u ludzi nie stwierdzono żadnych istotnych zmian toksycznych w tych narządach, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

Interesującym zjawiskiem była obserwacja nieprawidłowości siekaczy u szczurów przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Jednakże w trwającym 14 tygodni badaniu, przy ekspozycji 58-krotnie wyższej, nie wykazano takiego wpływu, co wskazuje na potencjalnie ograniczone znaczenie kliniczne tej obserwacji.³

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie wyższym od klinicznego obserwowano przemijające objawy neurologiczne związane z leczeniem, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy podobnym poziomie ekspozycji. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną u ludzi nie odnotowano żadnych nieprawidłowości, co świadczy o zachowaniu odpowiedniego marginesu bezpieczeństwa.⁴

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi istotny aspekt w ocenie bezpieczeństwa farmakologicznego leku.⁵

Badania dotyczące potencjału rakotwórczego przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni. U myszy sytagliptyna nie wykazywała działania rakotwórczego. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi.⁶

Istotny jest fakt, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego występującego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywierał wpływu stanowił 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzono kompleksowe badania dotyczące wpływu sytagliptyny na płodność, rozwój pre- i postnatalny oraz teratogenność. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.⁸

W badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych istotnych działań niepożądanych, co świadczy o jej bezpieczeństwie w kontekście rozwoju potomstwa.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi.¹⁰

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 29-krotnie dawkę terapeutyczną dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.¹¹

Dodatkowa informacja farmakologiczna wskazuje, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta obserwacja może mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹²

Zestawienie kluczowych parametrów bezpieczeństwa przedklinicznego

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa sytagliptyny (substancji czynnej leku Adimuplan) w kontekście potencjalnego stosowania u ludzi. Wszystkie zaobserwowane efekty toksyczne występowały przy wielokrotnie wyższych ekspozycjach niż te osiągane w terapii u ludzi, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa i minimalizuje ryzyko wystąpienia podobnych efektów w warunkach klinicznych.¹³