Właściwości farmakodynamiczne
Aclexa 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celekoksyb, substancja czynna leku Aclexa, należy do grupy farmakoterapeutycznej niesteroidowych leków przeciwzapalnych, przeciwreumatycznych, podgrupy koksybów (kod ATC: M01AH01). Jest to doustny, selektywny inhibitor cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) w zakresie dawek terapeutycznych wynoszących od 200 mg do 400 mg na dobę. Badania kliniczne przeprowadzone u ochotników nie wykazały statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego na podstawie zdolności do hamowania powstawania tromboksanu B2 [TxB2]) po zastosowaniu dawek terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy tego enzymu: COX-1 i COX-2. Izoforma COX-2 jest indukowana pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest głównie odpowiedzialna za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Odgrywa również rolę w procesach owulacji, implantacji zarodka oraz zamknięcia przewodu tętniczego. Ponadto wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (w tym na wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). COX-2 może także wpływać na procesy gojenia wrzodów trawiennych – stwierdzono jej obecność w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak dokładne znaczenie tego faktu dla procesu gojenia wrzodów nie zostało jeszcze w pełni wyjaśnione.²

Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między klasycznymi NLPZ (inhibitorami COX-1) a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Selektywne inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (a prawdopodobnie również śródbłonkowego) powstawania prostacyklin, nie wpływając jednocześnie na tromboksan w płytkach krwi.³

Pod względem chemicznym celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, podobnym do innych nieaminoarylowych sulfonamidów (np. tiazydów, furosemidu), ale różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych).⁴

W badaniach farmakodynamicznych wykazano, że po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Jednak w mniejszych badaniach, w których ochotnikom podawano wielokrotne dawki po 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), celekoksyb nie wykazywał wpływu na agregację płytek krwi i czas krwawienia w porównaniu do placebo.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w chorobach reumatycznych

Skuteczność celekoksybu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych dotyczących różnych schorzeń reumatycznych. W badaniach nad chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) uczestniczyło około 4200 pacjentów, a obserwacje trwały do 12 tygodni. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) przeprowadzono badania z udziałem około 2100 pacjentów, z okresem obserwacji do 24 tygodni. Ponadto, skuteczność celekoksybu w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK) badano u 896 pacjentów przez okres do 12 tygodni.⁶

We wszystkich tych badaniach wykazano, że celekoksyb w dawkach od 200 mg do 400 mg na dobę skutecznie łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. W przypadku ZZSK stwierdzono, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę, 200 mg raz na dobę oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę znacząco łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej pacjentów.⁷

Bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe

W celu oceny bezpieczeństwa stosowania celekoksybu w zakresie działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego przeprowadzono szereg badań endoskopowych i długoterminowych badań klinicznych:

W pięciu randomizowanych badaniach endoskopowych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, wzięło udział około 4500 pacjentów bez owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawkach od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę. W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych wykazano, że stosowanie celekoksybu (w dawkach 100-800 mg na dobę) wiązało się ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) były niejednoznaczne. W dwóch innych 12-tygodniowych badaniach nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania endoskopowo potwierdzonych owrzodzeń żołądka lub dwunastnicy między grupą placebo a grupami otrzymującymi celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę.⁸

W prospektywnym badaniu CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) oceniającym długoterminowe bezpieczeństwo stosowania celekoksybu, uczestniczyło 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki 4-krotnie większe od zalecanych w leczeniu ChZS i 2-krotnie większe od zalecanych w leczeniu RZS), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Około 22% uczestników badania przyjmowało jednocześnie małe dawki kwasu acetylosalicylowego (≤325 mg na dobę), głównie w ramach profilaktyki sercowo-naczyniowej.⁹

Główne wyniki badania CLASS w zakresie bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego:

• Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania powikłanych owrzodzeń (definiowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika) między celekoksybem a NLPZ porównawczymi (ibuprofenem i diklofenakiem).¹⁰
• Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy) była istotnie mniejsza w grupie celekoksybu w porównaniu do całej grupy NLPZ (względne ryzyko 0,66, 95% CI 0,45-0,97), jednak bez istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem.¹¹
• U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa w porównaniu do monoterapii celekoksybem.¹²
• Częstość znaczącego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny, potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą NLPZ (względne ryzyko 0,29, 95% CI 0,17-0,48). Ta korzyść utrzymywała się zarówno w przypadku monoterapii celekoksybem, jak i w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym.¹³

W kolejnym 24-tygodniowym prospektywnym, randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku ≥60 lat lub z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej (z wyłączeniem osób stosujących ASA) porównano bezpieczeństwo stosowania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę (n=2238) i diklofenaku SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z omeprazolem 20 mg raz na dobę (n=2246).¹⁴

Wyniki wykazały, że odsetek pacjentów ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (o ≥2 g/dl) i (lub) zmniejszeniem hematokrytu (o ≥10%) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był mniejszy w grupie celekoksybu (0,2% vs 1,1% dla potwierdzonych krwawień, p=0,004; 0,4% vs 2,4% dla podejrzewanych krwawień, p=0,0001). Częstość występowania poważnych klinicznych powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienia, była bardzo niska i podobna w obu badanych grupach (4-5 przypadków na grupę).¹⁵

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe celekoksybu oceniano w kilku kluczowych badaniach klinicznych:

Badania u pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi

W badaniu APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar (po zweryfikowaniu) w grupie celekoksybu w porównaniu do placebo w trakcie 3-letniego okresu leczenia:¹⁶

• Dla dawki 400 mg dwa razy na dobę – względne ryzyko wynosiło 3,4 (95% CI 1,4-8,5), skumulowany odsetek zdarzeń wynosił 3,0% (20/671 pacjentów)
• Dla dawki 200 mg dwa razy na dobę – względne ryzyko wynosiło 2,8 (95% CI 1,1-7,2), skumulowany odsetek zdarzeń wynosił 2,5% (17/685 pacjentów)
• W grupie placebo skumulowany odsetek zdarzeń wynosił 0,9% (6/679 pacjentów)

Zwiększenie częstości dla obu schematów dawkowania celekoksybu wynikało głównie ze zwiększonej częstości występowania zawału mięśnia sercowego.¹⁷

W przeciwieństwie do badania APC, w badaniu PreSAP nie wykazano statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego złożonego punktu końcowego. Względne ryzyko w porównaniu do placebo wynosiło 1,2 (95% CI 0,6-2,4) dla dawki celekoksybu 400 mg raz na dobę. Skumulowane odsetki zdarzeń w ciągu 3 lat wynosiły 2,3% (21/933 pacjentów) w grupie celekoksybu i 1,9% (12/628 pacjentów) w grupie placebo. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,0% (9/933) w grupie celekoksybu i 0,6% (4/628) w grupie placebo.¹⁸

W długoterminowym badaniu ADAPT (The Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) nie wykazano istotnie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego przy stosowaniu celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Względne ryzyko dla podobnego złożonego punktu końcowego jak w badaniach APC i PreSAP wynosiło 1,14 (95% CI 0,61-2,12). Częstość zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,1% (8/717 pacjentów) w grupie celekoksybu i 1,2% (13/1070 pacjentów) w grupie placebo.¹⁹

Badanie PRECISION

Badanie PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen) było prospektywnym, randomizowanym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, którego celem było porównanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego celekoksybu (w dawkach 200-400 mg na dobę) z naproksenem (750-1000 mg na dobę) i ibuprofenem (1800-2400 mg na dobę) u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, dodatkowo obciążonych chorobami układu krążenia lub wysokim ryzykiem ich wystąpienia.²⁰

Badanie miało na celu wykazanie równoważności (non-inferiority) celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem lub naproksenem z mocą statystyczną 80%. Wszyscy pacjenci otrzymywali profilaktycznie esomeprazol w dawce 20-40 mg. Pacjenci przyjmujący niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (prawie połowa uczestników) mogli kontynuować jego stosowanie podczas badania.²¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący zdarzenia naczyniowe według klasyfikacji APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgon z przyczyn krwotocznych), zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Średnia podawana dawka celekoksybu wynosiła 209±37 mg/dobę, ibuprofenu 2045±246 mg/dobę, a naproksenu 852±103 mg/dobę.²²

Wyniki badania PRECISION wykazały, że celekoksyb spełnił wszystkie cztery wcześniej określone kryteria non-inferiority w porównaniu z naproksenem i ibuprofenem, co prezentuje poniższa tabela:²³

Podsumowując wyniki badania PRECISION, celekoksyb podawany w najniższej zarejestrowanej dawce 100 mg dwa razy na dobę, okazał się przynajmniej tak samo bezpieczny jak ibuprofen (600-800 mg trzy razy na dobę) i naproksen (375-500 mg dwa razy na dobę) pod względem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Należy jednak podkreślić, że ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem NLPZ, w tym koksybów, jest zależne od dawki, dlatego wyniki uzyskane dla celekoksybu w dawce 200 mg na dobę w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego nie mogą być ekstrapolowane na schematy dawkowania obejmujące wyższe dawki celekoksybu.²⁴