Właściwości farmakokinetyczne celekoksybu

Celekoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Aclexa, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jego działanie terapeutyczne i bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji celekoksybu z organizmu.¹

Wchłanianie i biodostępność

Celekoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy (C_max) osiąga po około 2-3 godzinach od momentu podania. Istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne ma przyjmowanie leku z pokarmem, szczególnie bogatotłuszczowym, co skutkuje:²

• Opóźnieniem wchłaniania o około 1 godzinę
• Wydłużeniem czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego (T_max) do około 4 godzin
• Zwiększeniem biodostępności o około 20%

Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb nie zależy od formy podania leku. Zarówno przyjmowanie w postaci nienaruszonej kapsułki, jak i wysypanie zawartości kapsułki na mus jabłkowy, nie wpływa znacząco na wartości C_max, T_max ani T_1/2.³

Dystrybucja w organizmie

W zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy, celekoksyb wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza – około 97% substancji czynnej wiąże się z białkami. Nie obserwuje się preferencyjnego wiązania leku z erytrocytami.⁴

Metabolizm i biotransformacja

Celekoksyb podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie przy udziale enzymu cytochromu P450 2C9. W wyniku procesów biotransformacji w ludzkim osoczu powstają trzy główne metabolity:⁵

• Pierwszorzędowy alkohol
• Odpowiedni kwas karboksylowy
• Koniugat glukuronidowy kwasu karboksylowego

Istotne jest, że żaden z tych metabolitów nie wykazuje aktywności inhibicyjnej wobec enzymów COX-1 lub COX-2.⁶

Polimorfizm genetyczny CYP2C9

Szczególną uwagę należy zwrócić na polimorfizm genetyczny dotyczący cytochromu P450 2C9, który ma istotny wpływ na metabolizm celekoksybu. U pacjentów z genetycznie uwarunkowaną zmniejszoną aktywnością enzymu CYP2C9 obserwuje się spowolniony metabolizm celekoksybu, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej.⁷

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u osób z genotypem CYP2C9*3/*3 (homozygotyczny wariant polimorficzny) po podaniu dawki 200 mg celekoksybu raz na dobę, po 7 dniach leczenia występuje:⁸

• 4-krotne zwiększenie mediany C_max
• 7-krotne zwiększenie mediany AUC_0-24

Natomiast przy dawkowaniu jednorazowym, u pacjentów z genotypem CYP2C9*3/*3 obserwowano około 3-krotne zwiększenie wartości AUC_0-24 w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.⁹

Częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 jest zróżnicowana w zależności od grupy etnicznej i szacuje się ją na 0,3-1,0% populacji.¹⁰

W przypadku pacjentów z upośledzonym metabolizmem zależnym od CYP2C9 zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania celekoksybu.¹¹

Wpływ czynników demograficznych

Analiza danych farmakokinetycznych wykazała pewne różnice związane z czynnikami demograficznymi: ^{65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.”>12}

• Rasa: Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej.
• Wiek i płeć: U kobiet w podeszłym wieku (>65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.

Eliminacja i okres półtrwania

Celekoksyb jest eliminowany z organizmu głównie poprzez metabolizm wątrobowy. Mniej niż 1% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na marginalny udział nerek w eliminacji substancji czynnej.¹³

Istotne dane dotyczące eliminacji celekoksybu:¹⁴

• Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne
• W zakresie dawek terapeutycznych celekoksyb charakteryzuje się farmakokinetyką niezależną od dawki i czasu
• Okres półtrwania w fazie eliminacji (T_1/2) wynosi 8-12 godzin
• Stan stacjonarny w surowicy osiągany jest po 5 dniach leczenia

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych w tej grupie chorych, jednak ze względu na minimalny udział nerek w eliminacji celekoksybu, nie przewiduje się istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych.¹⁵

Należy jednak zachować ostrożność podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę celekoksybu został dokładnie zbadany i wykazano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych:¹⁷

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej koreluje ze stężeniem albumin w osoczu.¹⁸

Zalecenia dotyczące dawkowania celekoksybu w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby:<sup data-drug="Aclexa" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy 19

• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25-35 g/l): Leczenie należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l): Nie należy stosować celekoksybu ze względu na brak odpowiednich badań w tej grupie pacjentów